Estatinas de alta intensidad: de la evidencia a la práctica

Puntos clave Las estatinas son fundamentales para disminuir el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y, por tanto, el riesgo cardiovascular1–3. Las estatinas de alta intensidad son de elección en pacientes con riesgo cardiovascular alto y muy alto, y en algunos pacientes puede ser incluso necesario iniciar el tratamiento con una combinación con ezetimiba4,5. La mayoría de los pacientes diabéticos se consideran de riesgo alto o muy alto, y necesitarán estatinas de alta intensidad para lograr los objetivos (en muchos casos asociadas a ezetimiba)1. Las estatinas de alta intensidad son de elección en pacientes diabéticos en prevención secundaria6. La atorvastatina 80 mg o la rosuvastatina 20 mg son el tratamiento de elección en pacientes que han sufrido un ictus o un accidente cerebrovascular transitorio7. Existe un alto nivel de concordancia entre las indicaciones de las guías clínicas para el inicio de tratamiento hipolipemiante en pacientes sin enfermedad cardiovascular y la evidencia procedente de los ensayos clínicos aleatorizados8. La rosuvastatina en dosis moderadas y altas, la atorvastatina en dosis altas y la simvastatina en dosis de 80 mg son las más eficaces para disminuir el colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (colesterol no HDL) en pacientes diabéticos9. El riesgo de abandonar el tratamiento con una estatina de alta intensidad debido a síntomas musculares es mayor que con una estatina de menor intensidad10. Sin embargo, la prevalencia de intolerancia a las estatinas es menor de la esperada11, y los pacientes casi siempre toleran cambiar a otra estatina o disminuir la dosis3. En un metanálisis, la seguridad y la eficacia de ezetimiba no fue superior a la de las estatinas12. En otro metanálisis, la combinación de una estatina de moderada o baja intensidad con ezetimiba disminuyó más el cLDL y el colesterol total que la monoterapia con estatinas de alta intensidad13.

Introducción

Las estatinas de alta intensidad disminuyen los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) más del 50 % del valor basal. Según la mayoría de las guías clínicas, las estatinas de alta intensidad son la atorvastatina de 40 y 80 mg y la rosuvastatina de 20 y 40 mg^6,14.

En los últimos años, las guías clínicas recomiendan alcanzar unas cifras de colesterol adaptadas al riesgo cardiovascular cada vez más bajas, lo que implica que se necesitan fármacos cada vez más potentes. Habitualmente, el tratamiento farmacológico recomendado de primera línea son las estatinas, especialmente las estatinas de alta intensidad^1–3,14. En este artículo analizamos lo que dicen las guías clínicas y su consonancia con los ensayos clínicos y metanálisis más recientes.

¿Qué dicen las guías clínicas?

En la guía europea de riesgo cardiovascular de 2021 es recomendación de clase IA que en los pacientes menores de 70 años en los que sea necesario el tratamiento hipolipemiante se recete una estatina de alta intensidad a la dosis más alta tolerada para alcanzar los objetivos de cLDL para cada grupo de riesgo².

En la guía europea de dislipemia de 2019, se recomienda escoger la estatina y la dosis necesaria para alcanzar el objetivo establecido según la cifra de cLDL basal³. Las estatinas de alta intensidad son de elección en los pacientes con riesgo cardiovascular alto o muy alto y en los pacientes con hipercolesterolemia familiar³.

En 2022 se han actualizado las recomendaciones sobre el riesgo cardiovascular de la Sociedad Española de Arterioesclerosis. En consonancia con la Sociedad Europea de Cardiología, en los pacientes con riesgo cardiovascular alto el cLDL debería ser <70 mg/dl y descender al menos un 50 % sobre el valor basal y, en pacientes con riesgo muy alto, el cLDL debería ser <55 mg/dl y descender al menos el 50 %. Los pacientes diabéticos tienen riesgo cardiovascular alto o muy alto en todos los casos, salvo los diabéticos de tipo 1 menores de 35 años y los de tipo 2 menores de 50 años y con enfermedad de menos de 10 años de evolución. Para alcanzar estos objetivos se necesitan tratamientos hipolipemiantes de alta intensidad, entre los cuales se hallan las estatinas de alta intensidad o la combinación de una estatina de intensidad moderada con ezetimiba¹.

Cuando el cLDL sea >190 mg/dl, e incluso si el riesgo vascular es bajo o moderado, se debe iniciar ya tratamiento de alta intensidad ¹.

En dos documentos de consenso de la Sociedad Española de Cardiología para mejorar el control lipídico, publicados en 2020⁴ y 2021⁵, se aboga por la terapia intensiva precoz con estatinas de potencia alta para lograr alcanzar los objetivos de cLDL lo antes posible en pacientes con riesgo alto o muy alto.

Recomiendan utilizar pronto, incluso como terapia inicial si es preciso, el tratamiento combinado de una estatina de alta potencia junto con ezetimiba para alcanzar los objetivos de c-LDL de forma rápida y eficiente en pacientes con riesgo cardiovascular alto o muy alto, tanto en prevención primaria como secundaria^4,5.

La misma Sociedad Española de Cardiología ha publicado varios artículos en su revista Actualidad en cardiología clínica en los que se revisan las ventajas de la combinación de las estatinas de alta intensidad con ezetimiba en la reducción del cLDL y el riesgo cardiovascular, incluso como primera opción de tratamiento en pacientes con riesgo alto o muy alto^15,16.

Las estatinas son también el fármaco de elección para disminuir el cLDL y para la cardioprotección para diabéticos según los estándares de la American Diabetes Association de 2022, y las estatinas de alta intensidad son el fármaco de elección en prevención secundaria. En prevención primaria recomiendan estatinas de moderada intensidad, aunque podrían estar indicadas las de alta intensidad en pacientes que tengan entre 50 y 70 años o con múltiples factores de riesgo cardiovascular. No existe información suficiente para recomendarlas en los mayores de 75 años. Las estatinas de moderada y alta intensidad también se podrían plantear para el tratamiento de la hipertrigliceridemia para reducir las complicaciones cardiovasculares⁶.

En cuanto al ictus, en la guía americana de 2021 para la prevención secundaria del ictus en pacientes que ya han sufrido un ictus o AIT⁷ remiten a la guía americana de manejo de colesterol de 2018.

En pacientes que han sufrido un ictus, el objetivo de cLDL es <70 mg/dl y los fármacos recomendados son la atorvastatina 80 mg y la rosuvastatina 20 mg.⁷

En pacientes con ateroesclerosis intracraneal de gran vaso se recomiendan también las estatinas de alta intensidad. Si el cLDL se mantiene ≥70 mg/dl pese a estar tomando la dosis de estatina máxima tolerada, se debe añadir ezetimiba y después un inhibidor de la proproteína··convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (iPCSK9)⁷.

A pesar del alto grado de consenso alcanzado en las recomendaciones de las guías clínicas, persisten las dudas sobre si sus recomendaciones están debidamente basadas en los resultados de los ensayos clínicos. En un estudio de base poblacional realizado en Copenhague se estudiaron los datos de cerca de 80 000 individuos sin enfermedad cardiovascular al iniciar el estudio y tras un seguimiento de 8 años. De los 4031 que sufrieron algún problema cardiovascular, entre el 84 % y el 88 % tendrían que haber estado tomando una estatina según las guías clínicas y los ensayos clínicos⁸.

Los autores concluyeron que existe suficiente evidencia procedente de ensayos clínicos para recomendar estatinas en la mayoría de los individuos en los que está recomendado este tratamiento según las guías clínicas⁸.

Además, basándose en el número de individuos que es necesario tratar, el tratamiento según las guías es más eficiente que según los ensayos clínicos⁸.

¿Qué aportan los metanálisis?

En el último año, apenas se han publicado resultados de nuevos estudios con estatinas de alta intensidad, pero han sido numerosos los metanálisis sobre eficacia y seguridad.

Cada vez parece más claro que los niveles de colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (colesterol no HDL) se asocian mejor con el riesgo cardiovascular que los de cLDL. En un metanálisis reciente en el que se ha comparado la eficacia de las diferentes estatinas para bajar los niveles de colesterol no HDL en pacientes diabéticos, se vio que las estatinas que tienen más eficacia son la rosuvastatina en dosis moderadas y altas, la atorvastatina en dosis altas y la simvastatina en dosis de 80 mg. Los niveles de reducción fueron de 85-89 mg/dl en 12 semanas. En prevención secundaria, el fármaco más potente fue la atorvastatina en dosis altas⁹.

En cuanto a la arteriopatía periférica, se ha recomendado el uso de estatinas de alta intensidad, aunque con poca experiencia basada en ensayos clínicos aleatorizados. En un metanálisis se ha visto que los resultados obtenidos en mortalidad global y amputaciones son mejores con las estatinas de alta intensidad que con las de intensidad baja o moderada. Sin embargo, los autores concluyen que la calidad de la evidencia es variable y que todavía se requieren más estudios^{17Haga clic o pulse aquí para escribir texto.}.

Con respecto a la seguridad, es bien conocido el efecto secundario sobre los síntomas musculares. En un metanálisis publicado en 2022, que incluye una muestra de más de 4 millones de pacientes, la prevalencia de intolerancia a las estatinas siguiendo los criterios definidos en consensos internacionales fue del 9,1 % y fue significativamente más baja en los ensayos clínicos que en los estudios de cohortes. La cifra es más baja de lo esperado, por lo que los autores concluyen que se debe ser más cuidadoso a la hora de relacionar los síntomas musculares con un efecto secundario de las estatinas¹¹.

En otro metanálisis se demostró que el riesgo relativo (RR) de síntomas musculares era mayor con las estatinas de alta intensidad que con las de baja o moderada para cualquier problema muscular (RR = 1,04), mialgias (RR = 1,04), abandono del tratamiento debido a los síntomas musculares (RR = 1,37) y elevación de la creatina··cinasa (RR = 4,69). La heterogeneidad del metanálisis fue baja, pero la confusión terminológica limitó la obtención de algunos cálculos, como alcanzar una conclusión sobre la rabdomiólisis. Concluyeron que, de cada 200 pacientes que toman estatinas de alta intensidad, 1 paciente más puede tener mialgias o dejar la terapia por sufrir problemas musculares, en comparación con la terapia de intensidad moderada¹⁰.

Las guías nos recuerdan que la miopatía por estatinas es rara, y que la mayoría de los casos de intolerancia a una estatina se resuelven cambiando la dosis o el principio activo³.

Otros metanálisis se centraron en comparar la eficacia y la seguridad de los diferentes fármacos hipolipemiantes. En uno de ellos, se dividió el tratamiento farmacológico en 7 grupos según su intensidad, incluyendo las combinaciones de estatinas de diferentes intensidades con ezetimiba o con iPCSK9¹².

Los tratamientos intensivos disminuyeron el riesgo de mortalidad global y cardiovascular, infarto de miocardio, revascularización coronaria y enfermedad cerebrovascular, pero aumentaron el riesgo de debut de diabetes¹².

Este riesgo de aparición de diabetes ya se conocía, y parece afectar especialmente a los pacientes que ya tenían riesgo de desarrollarla (por ejemplo, prediabéticos). Las guías clínicas explican que el beneficio de tratar el riesgo cardiovascular y disminuir el cLDL de forma precoz es más beneficioso que el potencial riesgo de aparición de diabetes³.

En el citado metanálisis, la seguridad y eficacia de ezetimiba no fue superior a la de las estatinas. El uso de estatinas de alta intensidad se asoció con una reducción del 17 % de la mortalidad global comparado con placebo, y esa reducción aumentó hasta el 22 % en prevención secundaria. Las estatinas de alta intensidad redujeron el riesgo de mortalidad cardiovascular un 14 % más que las de intensidad moderada. Los tratamientos más efectivos para reducir la mortalidad fueron las combinaciones de estatinas de alta o moderada intensidad con un iPCSK9. Los iPCSK9 no parecen aumentar el riesgo de diabetes¹².

Preocupa también si es mejor combinar la estatina de intensidad baja o moderada con ezetimiba antes de subir la dosis de estatina al máximo. En un metanálisis, la combinación de ambos fármacos disminuyó más la concentración de cLDL, el colesterol total, los triglicéridos y la proteína C reactiva ultrasensible que las estatinas de alta intensidad en monoterapia¹³. En cuanto a la seguridad, no hubo diferencias en la elevación de la alanina··aminotransferasa, pero con las estatinas de alta intensidad sí hubo una elevación significativa de la aspartato··aminotransferasa y la creatina··cinasa¹³.

Conclusiones

Las guías terapéuticas de tratamiento de factores de riesgo cardiovascular recomiendan mantener unos niveles de control del cLDL bastante exigentes, para los que se necesitan estatinas de alta intensidad. Por lo general, se recomienda escoger la estatina en función de la potencia requerida para lograr la reducción de cLDL necesaria para lograr el objetivo. En los pacientes con riesgo alto o muy alto, deben usarse estatinas de alta intensidad desde el inicio (incluso en combinación con ezetimiba, si es necesario), para lograr el objetivo de cLDL de forma rápida. En cuanto a la seguridad, la prevalencia de intolerancia es baja y, aunque pueden aumentar el riesgo de diabetes mellitus, los beneficios de disminuir el riesgo cardiovascular superan con creces los riesgos.

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