Resumen
En los últimos años, se ha triplicado la incidencia de DM2 en individuos menores de 40 años. La DM2 de inicio temprano se asocia con un fenotipo más grave, caracterizado por un declive más rápido de la función secretora de las células b, lo que hace que se necesite tratamiento con insulina antes en el curso de la enfermedad y que el riesgo de desarrollar complicaciones a lo largo de la vida sea mayor.
En este artículo se revisan los estudios clínicos de los últimos 20 años sobre la DM2 de inicio temprano.
Comentario
Factores de riesgo
La DM2 de inicio temprano es una enfermedad multifactorial, y la obesidad es uno de los principales contribuyentes.
Por otra parte, la predisposición genética y los antecedentes familiares son buenos predictores de la presentación temprana de la DM2. El 60 % de los pacientes tienen un progenitor afectado y el 74 %-100 % de los niños con DM2 tienen un familiar de primer o segundo grado con la enfermedad.
Existen algunos grupos étnicos, como los aborígenes australianos, los indios Pima, los nativos americanos y los primeros pobladores de Canadá, en los que se da una gran representación de la DM2 de inicio temprano. Esto podría deberse a una predisposición genética o a un bajo nivel socioeconómico. Se han encontrado 7 variantes genómicas asociadas con la presentación temprana de la DM2.
También se ha demostrado que la diabetes gestacional y la obesidad materna se asocian con un mayor riesgo de desarrollo temprano de DM2. Los recién nacidos pequeños para su edad gestacional presentan un riesgo 2,33 veces mayor de desarrollar DM2 en la niñez o en la adolescencia que los de tamaño adecuado para su edad gestacional.
Otro factor que predispone a la presentación temprana de la DM2 es el sexo femenino, especialmente en presencia del síndrome del ovario poliquístico (SOP).
Finalmente, otros factores de riesgo de la DM2 de inicio tardío ―como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), la hipertensión, la dislipemia y la albuminuria― también se encuentran frecuentemente en pacientes jóvenes con DM2.
Los factores de riesgo para el inicio temprano de la DM2 se pueden dividir en modificables (sobrepeso y obesidad, estilo de vida, bajo nivel socioeconómico, EHGNA, hipertensión, dislipemia y albuminuri), y en no modificables (antecedentes familiares de DM2, factores genéticos, grupos étnicos específicos, sexo femenino, SOP y determinantes gestacionales).
Fisiopatología
La etiología general de la DM2 de inicio temprano es parecida a la de inicio tardío, aunque el deterioro de la función secretora de las células b es más rápido.
Resistencia a la insulina
La obesidad es más común en la DM2 de inicio temprano que en la de inicio tardío (95 % vs 50 %) y se considera uno de los factores clave para el desarrollo de la enfermedad temprana. Parece especialmente importante la distribución del tejido adiposo, caracterizada por un descenso del tejido adiposo subcutáneo y un aumento del contenido lipídico intramiocelular e intrahepático. De hecho, la grasa intrahepática, el marcador más importante de resistencia a la insulina, es tres veces mayor que en los pacientes de DM2 de inicio tardío y que en los pacientes sin diabetes que tienen el mismo índice de masa corporal.
Además, los pacientes jóvenes con DM2 presentan signos de inflamación sistémica, que se relaciona con el perfil de hepatocinas y adipocinas, el cual se asocia con la resistencia a la insulina.
El ambiente uterino se considera un factor clave para la resistencia a la insulina en estos casos. La exposición a altos niveles de glucosa en el útero, así como el bajo peso y tamaño al nacer, contribuyen al desarrollo de resistencia a la insulina de forma temprana.
Por otra parte, los cambios hormonales durante la pubertad también aumentan la resistencia a la insulina.
Finalmente, varios estudios han encontrado una relación positiva entre la falta de sueño y la enfermedad metabólica. La falta de sueño aumenta los niveles de cortisol y de marcadores inflamatorios y reduce los de testosterona; además, causa un desequilibrio en la regulación central del apetito, lo cual aumenta el riesgo de obesidad.
Disfunción de las células b
Para compensar la resistencia a la insulina, las células b aumentan su secreción. Pero, con el tiempo, el número y la respuesta de las células b sanas disminuye.
La diferencia sustancial entre la DM2 de inicio precoz y la de inicio tardío es que el deterioro de la función de las células β progresa más rápidamente, lo que pone de manifiesto que el deterioro de la secreción de insulina es el mecanismo fisiopatológico clave.
El mecanismo exacto por el que esto ocurre no se conoce. Una hipótesis ampliamente aceptada es que la hipersecreción de insulina en las fases iniciales de la intolerancia a la glucosa (ATG) o de la DM2 recién diagnosticada es más pronunciada en niños y adolescentes que en adultos y, por lo tanto, podría conducir a un agotamiento más rápido de las células β.
El ambiente intrauterino y el peso al nacer afectan a la función de las células b, además de a la sensibilidad a la insulina.
Existen algunos genotipos asociados a la DM2 de inicio temprano, como la variante rs3738435 del gen CHRM3 (receptor muscarínico de la acetilcolina tipo 3) y la variante rs7903146 del gen TCF7L2 (proteína 2 similar al factor de transcripción 7). Con respecto a la contribución de la epigenética, los datos de modelos murinos indican que la reducción de la metilación del ARNm m6 conduce al fenotipo en islote de la DM2 de inicio temprano.
Aunque todavía no se ha estudiado mucho el papel de los nutrientes en la DM2 de inicio temprano, se sabe que una ingesta adecuada de micronutrientes específicos ―tales como la vitamina D, el calcio, la vitamina A, el zinc y el hierro― es importante para preservar la función de las células b. Además, las vitaminas A y D parecen ser fundamentales para el desarrollo de los islotes pancreáticos en el feto.
Finalmente, la segunda fase de la secreción de la insulina se relaciona inversamente con la hora de irse a la cama, algo que ocurre más tarde en los pacientes con DM2 de inicio temprano que en los de inicio tardío.
Comparación de la DM2 de inicio temprano con la DM1
La DM2 de inicio temprano y la DM1 son el resultado de la pérdida de masa y función de las células b de los islotes pancreáticos, pero los mecanismos patogénicos subyacentes son muy diferentes.
En la DM2 de inicio temprano, el fallo de las células b es el final de un estadio fisiopatológico precedido por la hipersecreción de insulina, para compensar el aumento de la resistencia causada por la obesidad, la adiposidad ectópica, la pubertad y la inflamación. Por el contrario, en la DM1 el fallo de las células b se da por la apoptosis autoinmunitaria de estas células.
Presentación clínica y diagnóstico diferencial
Los pacientes con DM2 de origen temprano tienen valores más altos de glucemia en ayunas y de HbA1c en el momento del diagnóstico y presentan peor control glucémico y mayor variabilidad glucémica que los grupos de inicio más tardío.
Los patrones clínicos de la DM2 de inicio temprano se solapan con los de la DM1, la LADA y la MODY.
El índice de masa corporal no se considera una característica fiable para diferenciar entre la DM2 y la DM1.
Por otra parte, la diabetes autoinmunitaria (DM1 y LADA) se puede identificar por la presencia de marcadores autoinmunitarios. Además muchas veces coexiste con otro tipo de trastornos autoinmunitarios, como la enfermedad tiroidea autoinmunitaria, la celiaquía o la hepatitis autoinmunitaria, por lo que debe sospecharse en los pacientes con este tipo de antecedentes.
La MODY es una enfermedad monogénica que, al igual que la DM2 de inicio temprano y la diabetes autoinmunitaria, se presenta en la adolescencia o en los primeros años de la edad adulta. También se caracteriza por el deterioro de la función de las células b y la disminución de la secreción de insulina. La mayoría de los casos son del tipo 1, 2 o 3. La MODY 1 y la MODY 3 presentan un fenotipo de deficiencia de insulina que incluye poliuria, polidipsia y pérdida de peso. La principal diferencia con la DM2 de inicio temprano y la DM1 es que la secreción de insulina se restablece con el tratamiento con sulfonilureas. Al igual que en la DM2 de origen temprano, en la MODY 1 son frecuentes los antecedentes de macrosomía e hiperglucemia neonatal, pero en el caso de la MODY 1 esto se puede dar incluso sin la presencia de diabetes gestacional o materna.
La MODY 2 se diferencia fácilmente de la DM2 de inicio temprano por la falta de progresión.
Complicaciones y mortalidad
Varios estudios se han centrado en la asociación entre la edad temprana al diagnóstico y el riesgo de desarrollar complicaciones, en comparación con la DM2 de inicio tardío y la DM1. También se ha cuestionado si el mayor riesgo de morbilidad y mortalidad se debe al fenotipo más agresivo, a la mayor duración de la diabetes o a ambos.
En un estudio prospectivo que evaluó las complicaciones relacionadas con la DM2 en jóvenes, el 60,1 % desarrolló al menos una complicación microvascular y el 28,4 % desarrolló al menos dos.
En varios estudios se ha asociado la hiperglucemia con la dislipemia. Asimismo, en un metanálisis con más de un millón de participantes de todo el mundo se estableció una correlación inversa entre la edad al diagnóstico de la DM2, la mortalidad por cualquier causa y las complicaciones macrovasculares y microvasculares. En otros estudios se ha encontrado un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y muerte en pacientes de menor edad al diagnóstico de la DM2.
Aparte de las complicaciones típicas de la diabetes, también se han descrito otras complicaciones en la DM2 de inicio temprano, como la discapacidad auditiva subclínica y la infertilidad. Además, estos pacientes también pueden ser más proclives a padecer trastornos mentales.
Comparación con la DM2 de inicio tardío
En un estudio observacional con 10 447 pacientes con DM2, se encontró mayor prevalencia de retinopatía, neuropatía, nefropatía y formación de placas en la arteria carótida en los pacientes con un diagnóstico temprano (<40 años) que en aquellos con un inicio tardío (>40 años). Sin embargo, al ajustar en función de la duración de la enfermedad, solo la prevalencia de la neuropatía permaneció significativamente más alta.
Para minimizar el efecto de la duración de la enfermedad, en otro estudio se comparó la prevalencia de las complicaciones y la mortalidad en pacientes de DM2 de inicio temprano (diagnóstico 15-30 años) y de inicio tardío (diagnóstico 40-50 años), ajustando según la duración, el control glucémico y la proporción de hombres y mujeres. Como ya se había demostrado, la albuminuria y la neuropatía fueron mayores en el grupo de inicio temprano, pero no se vieron diferencias entre los dos grupos respecto a la retinopatía. Además, la tasa de mortalidad estandarizada fue 6 veces mayor en el grupo de inicio temprano, comparado con la población normal de 40 años. Esto indica que la morbilidad y la mortalidad no solo son más altas en este grupo, sino que también se dan antes.
En otro estudio en el que se comparaban los factores de riesgo y las complicaciones en pacientes con DM2 diagnosticada antes de los 25 años y después de los 50 años, se vio que el grupo de inicio temprano llevaba peor control glucémico y lipídico y que, además, presentaba mayor riesgo de retinopatía.
Finalmente, en un estudio retrospectivo, se encontró que el diagnóstico de la DM2 a una edad temprana aumenta el riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares a largo plazo, pero no macrovasculares.
Comparación con la DM1
En un estudio con pacientes con DM1 y DM2 diagnosticadas antes de los 20 años, se demostró que la prevalencia de la nefropatía diabética, la retinopatía y la neuropatía periférica era mayor en los pacientes del grupo de DM2. En cambio, no se encontraron diferencias en la rigidez arterial ni en la hipertensión.
En otro estudio llevado a cabo con el mismo tipo de pacientes, se vio que tanto la rigidez arterial como la variabilidad del ritmo cardíaco empeoraban con el tiempo en los pacientes con DM2, sobre todo en aquellos con signos de síndrome metabólico.
Por otra parte, al estudiar la prevalencia de diferentes complicaciones en pacientes con DM1 y DM2 diagnosticada antes de los 18 años, se encontraron mayores tasas de microalbuminuria e hipertensión en pacientes con DM2 y tasas más elevadas de retinopatía en pacientes con DM1, pero no se vieron diferencias en las tasas de neuropatía. El único factor de riesgo asociado con las elevadas tasas de albuminuria en el grupo con DM2 fue una HbA1c más alta.
En otro estudio, la tasa de mortalidad fue dos veces mayor en los pacientes con DM2 de inicio entre los 15 y los 30 años que en los pacientes con DM1. También se encontró mayor prevalencia de albuminuria y de factores de riesgo y complicaciones macrovasculares, pero no se vieron diferencias en la retinopatía o la nefropatía.
Por último, en otro estudio, los pacientes con DM2 de inicio temprano presentaron mayor predisposición a desarrollar enfermedades cardiovasculares y neuropatía que los pacientes con DM1, mientras que el riesgo de retinopatía fue igual para ambos grupos.
Tratamiento
Existe poca evidencia para el manejo terapéutico de la DM2 de inicio temprano. La planificación del tratamiento se basa en los protocolos para la DM2, aunque los pacientes con un inicio temprano de la enfermedad (18-39 años) están muy mal representados en los grandes ensayos clínicos en los que se basan las guías. Además, para tratar a estos pacientes se necesita un equipo multidisciplinar.
Para disminuir el riesgo de desarrollar complicaciones graves y rápidas es fundamental conseguir un buen control glucémico. Las intervenciones sobre el estilo de vida, junto con la educación para el autocontrol de la diabetes, son los componentes esenciales del tratamiento del paciente.
Para saber si es posible que la DM2 de inicio temprano remita con un estilo de vida saludable, se investigó el efecto de un programa intensivo de control de peso junto con la interrupción de cualquier medicamento para la diabetes. A los 12 meses, el 24 % de los pacientes del grupo de intervención habían perdido 15 kg o más, y en un 46 % la DM2 había remitido, mientras que en el grupo control (tratado según las guías) estas cifras habían sido del 0 % y del 4 %, respectivamente. El 70 % de los pacientes que mantuvieron la pérdida de peso consiguieron una remisión duradera. Esto pone de manifiesto la fuerte asociación entre la DM2 y la obesidad, y sugiere que la enfermedad se puede revertir si se aplica una dieta y un estilo de vida saludables poco después del diagnóstico.
Se hizo un estudio parecido con pacientes de entre 18 y 50 años, con una duración menor de la enfermedad (3 años) y con un IMC de >27 kg/m2. A los 12 meses, en el grupo tratado la pérdida de peso fue de 11,98 kg y la remisión de la DM2 se consiguió en el 61 % de los casos. En el grupo de control, con el tratamiento habitual para la diabetes, la pérdida de peso fue de 3,98 kg y la remisión del 12 %.
En ninguno de estos dos estudios los pacientes recibían tratamiento con insulina, ya que sus células b todavía no estaban muy dañadas; esto pone de manifiesto la importancia de una intervención temprana para disminuir la resistencia a la insulina derivada de la obesidad.
En varios trabajos se ha investigado si la función de las células b se puede reestablecer controlando los factores de riesgo, y se ha llegado a la conclusión de que la DM2 se puede considerar reversible si se lleva a cabo un control de peso desde el principio de la enfermedad.
Hay que tener en cuenta que en muchos casos de adolescentes con DM2 no se puede mantener un buen control glucémico a largo plazo solo con un estilo de vida saludable.
Actualmente existen pocos estudios sobre el tratamiento con fármacos hipoglucemiantes orales en niños y adultos jóvenes.
Las opciones de tratamiento farmacológico para pacientes <18 años son reducidas, debido a la falta de datos sobre su eficacia y seguridad.
El rápido deterioro de la función de las células b que se observa en el fenotipo de inicio temprano hace necesario el tratamiento con insulina en estadios más tempranos que en la DM2 de inicio tardío (50 % de los pacientes 2-5 años después del diagnóstico).
Para evaluar la función de las células b durante y después del tratamiento, se hizo un estudio con dos tratamientos diferentes en pacientes obesos de DM2 de entre 10 y 19 años, con 6 meses o menos de diagnóstico. Se administró insulina glargina seguida de 9 o 12 meses de metformina sola. Ninguna de las dos alternativas pudo prevenir el deterioro de las células b, lo que pone de manifiesto la necesidad de nuevos enfoques para mantener esta función.
Actualmente, la cirugía bariátrica es un tratamiento efectivo en pacientes adultos con DM2. En el caso de pacientes jóvenes, existen pocos datos al respecto, aunque parecen prometedores para el control glucémico.
Efectos sociales y desafíos
El inicio temprano de la DM2 supone un desafío para la salud pública. Se ha visto que al pasar del cuidado pediátrico al adulto se lleva un peor control glucémico debido a la pérdida de seguimiento.
También se ha demostrado que los jóvenes con DM2 tienen mayores niveles de angustia causada por la diabetes que los adultos. La baja adherencia al tratamiento es frecuente en estos pacientes (65,4 %) y se asocia con ciertas inseguridades y creencias, como que los medicamentos se usan en exceso o pueden ser perjudiciales.
Asimismo, la pandemia de Covid-19 ha tenido un gran impacto en la vida de los adolescentes y adultos jóvenes con DM2. Solo el 70 % tuvo la posibilidad de llamar o tener una cita virtual con el personal sanitario, y la mayoría dijo haber empeorado sus hábitos alimenticios y de ejercicio físico.
Conclusiones
La DM2 de inicio temprano está inducido por numerosos factores de riesgo tanto modificables como no modificables, de los que el aumento de las tasas de sobrepeso y obesidad pediátrica y adolescente parece ser el más importante.
La diferencia entre la DM2 de inicio temprano y la de inicio tardío es que la habilidad de las células b pancreáticas para compensar la resistencia a la insulina se pierde rápidamente. No se conoce bien cuál es el mecanismo fisiopatológico subyacente.
Aparte de una progresión más rápida comparada con la DM2 de inicio tardío o la DM1, en la DM2 de inicio temprano se experimentan complicaciones más graves y de forma más rápida, sobre todo microvasculares, así como una mayor morbilidad y mortalidad relativas.
De momento, el tratamiento para la DM2 de inicio temprano sigue los mismos principios que el de la DM2 de inicio tardío. Se necesitan estudios controlados intervencionistas, prospectivos y grandes para desarrollar directrices de tratamiento adaptadas a la DM2 de inicio temprano.
Finalmente, la angustia causada por la diabetes en la población joven y la baja adherencia y seguimiento del tratamiento ameritan ofrecer educación y un apoyo psicosocial estructurado, siguiendo el paradigma de las estrategias para la DM1.
En conclusión, la DM2 de inicio temprano es un problema de salud pública emergente, con un fenotipo agresivo, que tiene un gran impacto en todos los aspectos de la vida. Para poder optimizar la prevención y las estrategias de tratamiento sería necesario reconceptualizarla como una forma diferente de DM, aunque para ello todavía hay que elucidar algunos aspectos clínicos y patogénicos.
ES-NPR-2400036
