Puntos clave
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La dermatomicosis, incluida la onicomicosis, es una infección frecuente con repercusiones en la calidad de vida y en la salud física y psicológica de los pacientes5. La resistencia a los antifúngicos está aumentando, por lo que es importante abordar esta creciente amenaza3. En este artículo, revisamos la situación de la resistencia a los antifúngicos, así como a las formas prácticas de combatirla, con especial atención a lo relativo a la onicomicosis.
Situación actual e importancia de la resistencia a los antimicóticos
La dermatomicosis es la forma más frecuente de micosis ―afecta a un 25 % de la población mundial― e incluye infecciones de la piel, las uñas y el pelo causadas por levaduras y hongos filamentosos5. La onicomicosis representa el 30 % de todas las infecciones cutáneas causadas por hongos y el 90 % de todas las infecciones de las uñas de los pies. Los dermatofitos son su causa más prevalente, aunque la onicomicosis también puede estar causada por levaduras (p.ej. Candida), mohos no dermatofíticos (p.ej. Aspergillus) o infecciones mixtas. En Europa y Estados Unidos, la micosis de las uñas de los pies está causada normalmente por dermatofitos del género Trichophyton3.
La resistencia a los antifúngicos ha aumentado en todo el mundo1. Existe una propagación global de la resistencia a antifúngicos entre las especies de Trichophyton2.
La resistencia de los dermatofitos a antifúngicos orales como la terbinafina y el itraconazol ha aumentado mucho. La tasa de resistencia de Trichophyton a estos fármacos en colonias aisladas de muestras clínicas de pacientes con infecciones micóticas, incluida la onicomicosis, varía mucho en función de la geografía. La India es el lugar donde más se han identificado1,3: la resistencia a la terbinafina varía entre el 14 % y el 72 %, y al itraconazol, entre el 10 % y el 21 %. En Europa, la resistencia a la terbinafina alcanza hasta el 45 % en Alemania y el 13 % en Francia3.
El dato más preocupante es la identificación de cepas multirresistentes a la terbinafina y a los azoles. En el caso de los dermatofitos, se ha encontrado resistencia concomitante a la terbinafina y a azoles como el fluconazol, el sertaconazol, el itraconazol, el voriconazol o la griseofluvina1.
La resistencia a antifúngicos tiene consecuencias importantes para el tratamiento de la onicomicosis y otras infecciones fúngicas. La resistencia puede dar lugar a baja eficacia, poca adherencia y larga duración del tratamiento y, a su vez, estos factores pueden favorecer la resistencia. Además, la falta de adherencia al tratamiento puede provocar recaídas frecuentes, lo que puede fomentar la selección de cepas resistentes. Por otra parte, una eficacia antifúngica reducida y una duración prolongada de la enfermedad dan la oportunidad a los organismos fúngicos causantes de la onicomicosis de extenderse y volverse invasivos2–4.
Mecanismos de resistencia antifúngica
La resistencia a los antimicóticos puede clasificarse como microbiológica o como clínica3.
Resistencia microbiológica
Se produce por alteraciones de la biología/fisiología de los hongos, que reducen la eficacia de los fármacos3.
La resistencia microbiológica a los fármacos antifúngicos puede ser intrínseca o primaria (se da sin ninguna exposición previa al fármaco), o adquirida o secundaria (se da como consecuencia de la exposición al fármaco)1,3.
Los mecanismos microbiológicos de resistencia reflejan mutaciones genéticas o cambios en la expresión génica que dan lugar a3:
- la absorción reducida del fármaco;
- cambios estructurales en el punto de unión al fármaco;
- el aumento de la degradación del fármaco;
- el aumento del flujo de salida del fármaco de la célula.
También hay que tener en cuenta que, debido a que cada clase de fármacos antifúngicos suele tener un solo mecanismo de acción, el desarrollo de resistencia contra un agente antifúngico puede reducir también la susceptibilidad a otros fármacos de la misma clase3.
Un mecanismo adicional de resistencia antifúngica es la formación de biofilms. Los biofilms son barreras físicas extracelulares, hechas de polisacáridos u otros polímeros, que protegen el foco infeccioso contra el sistema inmunitario del huésped y los fármacos antifúngicos. Los biofilms pueden estar compuestos por diferentes especies de dermatofitos y son característicos del dermatofitoma, una forma especialmente recalcitrante de onicomicosis1,3.
Además, los biofilms pueden contribuir a la resistencia a los antifúngicos secuestrando los fármacos y haciendo que su dosis sea subóptima en el foco infeccioso. Al prolongar la supervivencia fúngica en presencia de los fármacos, los biofilms proporcionan una oportunidad para el desarrollo de otros mecanismos de resistencia y para la adaptación de los microoganismos3.
Resistencia clínica
La resistencia clínica refleja las interacciones paciente-fármaco-hongo que reducen la eficacia del tratamiento3.
En general, la resistencia clínica contribuye al desarrollo de la resistencia antifúngica mediante3:
- la reducción de la concentración del fármaco en el foco infeccioso;
- la reducción de la eficacia del fármaco;
- la prolongación de la exposición al agente antifúngico.
Uno de los factores más importantes para la optimización del uso de antifúngicos es que el diagnóstico se confirme antes de empezar el tratamiento2–4.
El tratamiento de una infección no fúngica con un antifúngico expone innecesariamente al paciente a los efectos secundarios del fármaco y puede empeorar la afección y potenciar la resistencia de su propia microbiota. Asimismo, una infección fúngica no diagnosticada como tal puede llevar a tratamientos que empeoren lo síntomas y que además permitan la proliferación de los hongos. Esto complica el tratamiento cuando finalmente se trata con un fármaco apropiado3.
Otros factores que afectan a la resistencia clínica son1–3:
- Sitio de la infección: la placa ungueal puede impedir que los antifúngicos alcancen el foco de la infección a la concentración adecuada.
- Inmunodepresión: reduce la respuesta al tratamiento y aumenta la probabilidad de una infección invasiva.
- Edad avanzada y comorbilidades como la diabetes o la disfunción renal o hepática graves.
- Farmacocinética y farmacodinámica: interacciones entre fármacos, absorción sistémica, metabolismo, toxicidad del fármaco, efectos secundarios.
- Tratamiento prolongado o poca adherencia: esto conlleva una alta probabilidad de recaída y el desarrollo de resistencia microbiológica.
- Alta carga fúngica al comienzo del tratamiento: puede deberse al retraso en el diagnóstico o a la automedicación con tratamientos ineficaces.
El papel de los antifúngicos tópicos
Con el aumento de la resistencia de los dermatofitos a los antifúngicos orales, es importante considerar el uso de fármacos tópicos para tratar la onicomicosis3.
En España, los antifúngicos tópicos que se comercializan para el tratamiento de la onicomicosis son la amorolfina al 5 %, el ciclopirox al 8 % y el tioconazol al 28 %6. Otros antifúngicos tópicos ―aprobados en Estados Unidos pero no en España― son el efinaconazol al 10 % y el tavaborol al 5 %3.
La aplicación tópica puede evitar algunos aspectos de la resistencia clínica, ya que no se ve afectada por el metabolismo sistémico ni por la absorción en otros tejidos3.
El tratamiento combinado puede reducir el fracaso terapéutico causado por la resistencia primaria a los antifúngicos y prevenir el desarrollo de resistencia secundaria3, así como ayudar a prevenir la aparición de cepas multirresistentes1.
In vitro, se han demostrado interacciones sinérgicas contra especies de Trichophyton en combinaciones de efinaconazol con terbinafina o itraconazol; ciclopirox con itraconazol; y tavaborol con itraconazol. Los datos clínicos respaldan estos resultados, ya que la combinación de un antifúngico tópico con uno oral puede proporcionar mayor eficacia que la monoterapia oral. Una mayor eficacia antifúngica puede conducir a una mejor adherencia al tratamiento, lo cual podría ayudar a reducir el riesgo de resistencia a los antifúngicos3.
Por otro lado, no se ha encontrado ninguna interacción con otros fármacos en ninguno de los antifúngicos tópicos aprobados en España y Estados Unidos, por lo que el uso de medicación concomitante no afectará a su eficacia a largo plazo en el tratamiento de la onicomicosis. Los antifúngicos tópicos también presentan menos problemas de seguridad, ya que no se han encontrado efectos secundarios sistémicos y los efectos secundarios locales suelen ser pocos3.
No obstante, la placa ungueal supone una barrera muy importante para la penetración del fármaco, poniendo de manifiesto la importancia del vehículo utilizado para la formulación de los antifúngicos tópicos para llegar al foco infeccioso3.
En este sentido, la laca con ciclopirox al 8% incorpora una nueva tecnología con hidroxipropil chitosán (HPCH), un polímero soluble en agua con gran afinidad por la queratina. Esto favorece una mejor penetración del ciclopirox a través de la estructura de la uña y permite alcanzar una concentración del principio activo suficiente para inhibir el crecimiento de los hongos durante 30 horas tras la aplicación, además de fortalecer la uña y mejorar su protección natural frente a las infecciones7.
El ciclopirox es efectivo contra especies de Tricophyton resistentes a la terbinafina. Hasta ahora no existen informes de resistencia natural de los dermatofitos contra este fármaco, y en estudios in vitro se ha demostrado que no presenta ningún riesgo de resistencia espontánea o inducida3.
El efinaconazol también tiene una buena penetración en la uña, debido a la menor solubilidad en agua y a su afinidad por la queratina. Además, en estudios in vitro, se ha encontrado que presenta bajo riesgo de desarrollar resistencia espontánea o inducida3.
Estrategias para reducir la resistencia: optimización del uso de antifúngicos
La lucha contra la resistencia a los antifúngicos requiere adoptar un buen programa de optimización del uso de antifúngicos (antifungal stewardship, en inglés)1,3.
La optimización o uso racional de los antifúngicos (OUA) se basa en obtener los mejores resultados para los pacientes, manteniendo la eficacia de las opciones de tratamiento antifúngico1,3.
Para asegurar una buena OUA se necesita que1:
- Las personas responsables tengan la experiencia clínica y el conocimiento adecuados en el tratamiento de las infecciones fúngicas.
- El diagnóstico de laboratorio siempre preceda al tratamiento.
- Se utilicen materiales y programas educativos adecuados para informar de la dosificación y la monitorización de los antifúngicos, así como para interpretar los resultados del laboratorio.
- A la hora de prescribir, los médicos se aseguren de que los siguientes factores sean los correctos:
- Fármaco
- Indicación
- Ruta de administración
- Dosis
- Frecuencia
- Duración
- Haya una vigilancia oportuna para identificar si una especie en una localización determinada está desarrollando resistencia a un antifúngico habitual.
- En los hospitales se lleven a cabo antibiogramas periódicos para las infecciones fúngicas resistentes o difíciles de tratar.
- Se vigile la epidemiología regional y los patrones de resistencia a los antifúngicos, así como que se preparen informes acumulativos de sensibilidad a los antifúngicos.
En este sentido, la OMS ha creado el Global Antimicrobial Resistance and Use Survelliance System (GLASS), apoyado por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de los Estados Unidos1.
Por otra parte, se tiene que instruir a los pacientes sobre la importancia de lo siguiente3:
- La consulta profesional para el correcto diagnóstico y tratamiento de la onicomicosis.
- La adherencia al tratamiento antifúngico.
- Las medidas preventivas, como el tratamiento a la familia o el correcto saneamiento.
- Las consecuencias de un uso irresponsable de los antimicóticos.
Los médicos se pueden involucrar directamente en la OUA, mediante3:
- Pruebas confirmatorias para diagnosticar la infección fúngica.
- Pruebas adicionales para detectar marcadores de resistencia o sensibilidad a los antifúngicos.
- Seguimiento del paciente para supervisar y optimizar el uso de los fármacos antifúngicos.
En el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas, los programas de OUA han conseguido reducir el uso inapropiado de antifúngicos, el coste y la resistencia al tratamiento, así como mejorar el cuidado de los pacientes, lo cual ponede manifiesto los beneficios que podría tener para el tratamiento de la onicomicosis y otras infecciones superficiales3.
Consejos prácticos para reducir la resistencia a los antifúngicos: confirmación del diagnóstico y detección de resistencias
Antes de empezar cualquier tratamiento, es crucial que se confirme el diagnóstico de infección fúngica2,4. No obstante, las pruebas de confirmación no aportan información sobre la sensibilidad del hongo a los antimicóticos3.
Por eso, una vez confirmado el diagnóstico, se puede hacer un antibiograma para determinar la concentración mínima inhibitoria (CMI), es decir, la concentración mínima de un fármaco necesaria para inhibir el crecimiento fúngico2. Esto es especialmente importante cuando fracasa el tratamiento de primera línea o si por algún motivo se sospecha resistencia a un antifúngico. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el cultivo puede tardar varias semanas en dar resultados fiables. Con la observación directa al microscopio y las pruebas de flujo lateral se puede detectar rápidamente la presencia de elementos fúngicos, con buena especificidad para los dermatofitos, pero no se puede determinar la especie ni su viabilidad ni sensibilidad a los antimicóticos. La histopatología es el método convencional de diagnóstico más sensible, pero es trabajoso y tampoco permite identificar la especie3.
El continuo desarrollo de las técnicas moleculares puede ayudar a superar estas limitaciones, ya que se puede confirmar rápidamente la infección e identificar el hongo, así como detectar biomarcadores de resistencia3.
Las técnicas moleculares más habituales son las de PCR, en las que la identificación fúngica en muestras clínicas se hace mediante la amplificación de ADN específico de especie, lo cual proporciona una sensibilidad parecida a la de la histopatología y más alta que la del cultivo o la microscopia directa3.
El uso de la PCR junto con la histopatología puede proporcionar indicios de las especies fúngicas presentes y confirmar su papel patogénico. Esto puede aumentar la confianza en el diagnóstico, especialmente en los casos de onicomicosis causada por hongos no dermatofíticos. Además, la identificación molecular de las especies fúngicas puede dar información sobre la selección, la dosis y la duración del tratamiento3.
Por otra parte, las técnicas moleculares más avanzadas ―como la PCR en tiempo real o las micromatrices genéticas basadas en la PCR― ofrecen ventajas adicionales, como menor riesgo de contaminación, menos falsos negativos y la capacidad de detectar múltiples secuencias a la vez, aunque su uso se puede ver limitado por el alto coste y el equipamiento necesario3.
Finalmente, hay que tener en cuenta que cuando se sospecha resistencia a un antifúngico se tiene que determinar la causa (aumento de la CMI, falta de cumplimiento del tratamiento u otros factores) para asegurar que se toma la acción adecuada, como cambiar de antifúngico o poner el foco en el paciente o en la familia2.
Referencias
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- Gupta AK, Venkataraman M, Renaud HJ, Summerbell R, Shear NH, Piguet V. A Paradigm Shift in the Treatment and Management of Onychomycosis. Skin Appendage Disord. 2021;7(5):351-8.
- Gupta AK, Elewski B, Joseph WS, Lipner SR, Daniel CR, Tosti A, et al. Treatment of onychomycosis in an era of antifungal resistance: Role for antifungal stewardship and topical antifungal agents. Mycoses. 2024;67(1):e13683.
- Maskan Bermudez N, Rodríguez-Tamez G, Perez S, Tosti A. Onychomycosis: Old and New. J Fungi. 12 de mayo de 2023;9(5):559.
- Martinez-Rossi NM, Peres NTA, Bitencourt TA, Martins MP, Rossi A. State-of-the-Art Dermatophyte Infections: Epidemiology Aspects, Pathophysiology, and Resistance Mechanisms. J Fungi. 3 de agosto de 2021;7(8):629.
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- 20231011_Tecnologia-CHCP_Final.pdf [Internet]. [citado 27 de junio de 2024]. Disponible en: https://dermatologia.almirallmed.es/wp-content/uploads/sites/13/2023/10/20231011_Tecnologia-CHCP_Final.pdf
ES-ONY-2400034
