Abordaje de las alergias en el paciente anciano

 

Puntos clave La incidencia de las enfermedades alérgicas en ancianos es más frecuente de lo que se solía pensar, pero sus causas y manifestaciones pueden diferir de las habituales en personas más jóvenes1. La realización e interpretación de las pruebas complementarias para el diagnóstico puede ser complicado. Por ejemplo, el envejecimiento de la piel dificulta la realización de las pruebas epicutáneas2, y la disminución de la elasticidad de la caja torácica dificulta la interpretación de la obstrucción en la espirometría para el asma3. Debe hacerse una cuidadosa anamnesis e interpretación de las pruebas complementarias para distinguir asma, síndrome de solapamiento asma-enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y EPOC, pues el tratamiento es distinto4. En la piel se desarrolla más frecuentemente dermatitis de contacto frente a medicaciones tópicas5. En la dermatitis atópica es menos frecuente hallar áreas de liquenificación en los pliegues6. En la urticaria debemos pensar que pueda tratarse de una alergia medicamentosa, y descartar autoinmunidad o alguna enfermedad maligna2. Las alergias alimentarias son un problema emergente, difícil de diagnosticar debido a la variedad sintomática7. Las alergias medicamentosas son también difíciles de diagnosticar por la variedad sintomática, aunque habitualmente cursa con síntomas cutáneos. Los fármacos causales más frecuentes son los antiinflamatorios no esteroideos y los antibióticos5. Si ocurre un episodio de anafilaxia, la probabilidad de morir es mayor, debido al peor funcionamiento de los mecanismos de compensación, a la presentación clínica con más síntomas cardiovasculares, y a las comorbilidades y la polifarmacia2. Los adultos, entre ellos los ancianos, pueden recibir vacunas a cualquier edad, siempre y cuando no exista ninguna enfermedad que contraindique su uso2.

Introducción

El envejecimiento de la población en los países industrializados es una realidad que aboca a tener que tratar todo tipo de patologías en esta población, muchas de ellas no bien estudiadas hasta ahora. Las enfermedades alérgicas no son una excepción. Hasta hace poco se pensaba que las alergias no eran frecuentes en personas mayores de 65 años, pero se está demostrando que esto no es así¹. Se cree que entre el 5 % y el 10 % de ellos padecen alguna enfermedad alérgica, con el consecuente deterioro de la calidad de vida debido a las repercusiones en el sueño, la disfunción cognitiva o incluso la depresión⁵. Frecuentemente los síntomas están enmascarados por otros problemas frecuentes en esta población, como la elevación del pH gástrico o el déficit de vitamina D¹.

Las alergias en ancianos presentan ciertas peculiaridades, tanto en su forma de presentación como en su diagnóstico.

La realización e interpretación de las pruebas cutáneas es dificultoso debido al envejecimiento de la piel. Además, los niveles de inmunoglobulina E (IgE) séricos se encuentran habitualmente disminuidos debido al fenómeno de inmunosenescencia^1,2.

Además, es fundamental prestar atención a las posibles interacciones farmacológicas y a las comorbilidades.

Rinitis alérgica

Los principales cambios atribuibles a la edad que favorecen el desarrollo de la rinitis alérgica en los ancianos son la disminución del aclaramiento mucociliar y la atrofia de la mucosa nasal^1,5. La incidencia en ancianos se encuentra claramente en aumento¹ y se cree que afecta al 5,4 %-10,7 % de los mayores de 65 años⁵.

Puede ser tanto estacional como perenne. Sus principales síntomas son congestión, rinorrea, prurito nasal y ocular, estornudos y goteo nasal posterior¹ y, en casos más graves, epistaxis, hipo o anosmia, e incluso rinosinusitis⁵. La hiposmia se relaciona con la rinitis alérgica mediada por IgE⁵. No es rara la asociación con el asma alérgica¹ y, en caso de presentarse de forma aislada, debe tratarse correctamente para evitar que evolucione a asma⁵. También se ha visto que puede aumentar el riesgo de ictus y de hospitalización por cualquier motivo¹.

Debe hacerse diagnóstico diferencial con otros tipos de rinitis (atrófica, infecciosa, vasomotora, medicamentosa)¹. Esta última puede ser causada por inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o por betabloqueantes, que al reducir el tono simpático vascular causan vasodilatación y congestión nasal⁵. Para demostrar el origen alérgico se debe demostrar la sensibilización a un alérgeno mediante prick test o IgE específica⁸, o positividad para el test de provocación nasal o demostración de IgE específica en la secreción nasal¹.

El tratamiento es similar al de la población general, con corticoides intranasales y antihistamínicos H1 de segunda generación⁸.

En algunos casos son útiles los antihistamínicos nasales, los antagonistas del receptor de leucotrieno y los anticolinérgicos nasales⁸. No se han demostrado efectos secundarios relevantes con los corticoides nasales⁸. Se considera adecuada la administración de inmunoterapia con alérgenos para evitar la progresión a asma. La inmunoterapia en general se tolera bien, tanto por vía subcutánea como sublingual^5,8.

En cuanto a la cirugía de resección de cornetes, la ablación con radiofrecuencia puede ser realizada con anestesia local en pacientes no subsidiarios de anestesia general, con buenos resultados⁸.

Asma

Se calcula que la prevalencia de asma en mayores de 60 años es del 5,9 %, un porcentaje muy similar al de los jóvenes^1,2. Sin embargo, se halla frecuentemente infradiagnosticada, sobre todo cuando el paciente sufre alguna comorbilidad que explique la disnea (obesidad, EPOC, insuficiencia cardíaca, etc.).

Los propios pacientes tienen una escasa percepción de la limitación de la entrada de aire y tienden a asumir que sus síntomas son debidos a la edad^1,4.

La función pulmonar es menor cuanto mayor sea la duración del asma, debido a la rigidez de la caja torácica, la disminución de la función de los músculos respiratorios y la remodelación de la vía aérea⁴.

La carga de la enfermedad es muy importante, pues puede suponer la pérdida de independencia y el abandono de las actividades sociales¹, además del aumento del riesgo de hospitalización⁴.

En cuanto a su inicio, puede tratarse de asma originado en la infancia o de asma de inicio tardío, a partir de los 50 años¹. En el asma de inicio tardío la alergia es más improbable³.

Diagnóstico del asma en ancianos

Según la Global Initiative for Asthma (GINA)⁴, se deberían desarrollar nuevos métodos que permitieran un mejor diagnóstico en ancianos.

La anamnesis y la exploración física deben centrarse en los mismos síntomas y signos que en pacientes de cualquier edad, pero los datos son más difíciles de interpretar¹.

Las sibilancias, la opresión torácica y la tos que empeora con el ejercicio o por la noche también pueden ser causadas por enfermedades cardíacas. En estos casos, para realizar el diagnóstico diferencial hay que fijarse en los datos de la exploración física, además del ECG, la radiografía de tórax, la cuantificación de los péptidos natriuréticos y, si fuese necesario, el ecocardiograma.

Si el paciente ha sido fumador o ha estado expuesto a biomasa, se debe evaluar la posibilidad de que se trate de EPOC o del síndrome de solapamiento EPOC-asma (Tabla 1)⁴.

En la espirometría, la relación entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la capacidad vital forzada (FEV₁/FVC) se halla fisiológicamente disminuida en los ancianos³.

Puede ser útil hacer una prueba con glucocorticoides. La prueba de broncodilatación con un β-adrenérgico puede ser falsamente negativa, debido a que el número de receptores disminuye con la edad. En ese caso, se podría realizar con un anticolinérgico de acción rápida³. Las pruebas de provocación bronquial y de fracción exhalada de óxido nítrico no se indican de forma rutinaria, dada la baja rentabilidad en este grupo de edad³.

Diagnóstico diferencial entre asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La importancia de esta distinción radica en que el tratamiento es distinto.

La base del tratamiento del asma y del síndrome de solapamiento asma-EPOC son los corticoides inhalados⁴. Sin embargo, en el EPOC son los broncodilatadores de larga duración, a los que se añadirán o no los corticoides inhalados en función de la evolución⁴.

Para el diagnóstico diferencial (tabla 1) es fundamental la historia clínica. Los síntomas en el asma y el síndrome de solapamiento son variables en el tiempo, pueden tener factores exacerbantes, mejoran mucho con la administración de broncodilatadores y es frecuente que haya una historia de asma iniciada antes de los 40 años o en la infancia. En el solapamiento, además, habitualmente son o fueron fumadores.

En cuanto a la función pulmonar medida por espirometría, no hay un patrón claro que permita distinguir el síndrome de solapamiento del EPOC, excepto que una mejoría de más de 400 ml de FEV₁ tras la broncodilatación es poco probable en el EPOC, aunque sí es posible en el solapamiento. Sin embargo, mejorías de hasta 200 ml sí son posibles en el EPOC⁴. En caso de duda, podría recurrirse a pruebas, como la prueba de difusión de monóxido de carbono o la tomografía computarizada, para valorar la presencia de enfisema³.

Tabla 1. Diferencias entre asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de solapamiento asma-enfermedad pulmonar obstructiva crónica

	Asma	Síndrome de solapamiento	EPOC
Síntomas	Varían en tiempo e intensidad. Puede haber desencadenantes	Intermitentes o episódicos. Puede haber desencadenantes	Disnea persistente. Antes pudo haber tos o aumento de esputo
Edad de inicio	<40 años o diagnóstico previo en la infancia	Puede iniciarse en <40 años, pudo tener asma en la infancia	>40 años. Ausencia de antecedentes de asma
Mejoría	Espontánea, con broncodilatadores (minutos) o corticoides inhalados (días a semanas)	Espontánea, con broncodilatadores o corticoides inhalados	Poca mejoría con broncodilatadores
Otras características		Exposición a tabaco u otros tóxicos, bajo peso al nacer, otras enfermedades respiratorias (tuberculosis)	Limitación de la actividad física. Exposición a tabaco u otros tóxicos, bajo peso al nacer, otras enfermedades respiratorias
Limitación espiratoria	Variable, aunque puede ser persistente	Persistente	Persistente
Reversibilidad con broncodilatación	Sí	Sí	Sí (<400 ml)
Tratamiento	Como asma. No dar LABA o LAMA sin corticoides inhalados	Como asma. No dar LABA o LAMA sin corticoides inhalados	Como EPOC: LAMA y/o LABA. Añadir corticoides inhalados si están indicados

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; LABA: agonista β2 de acción prolongada; LAMA: antagonista muscarínico de acción prolongada
Fuente: adaptado de Global Initiative for Asthma⁴

Tratamiento del asma en ancianos

La finalidad del tratamiento es controlar los síntomas, minimizar el riesgo e impacto de las comorbilidades y evitar en todo lo posible la interacción farmacológica⁴.

Debería enseñarse a los pacientes a autoevaluarse. Aunque sean pacientes mayores, hay que diseñar un plan de acción para exacerbaciones, pero adaptado (por ejemplo, impreso en letras grandes)⁴. Es fundamental tratar correctamente las comorbilidades³, aunque se debe prestar especial atención a la medicación que pueda provocar broncoconstricción, como los antinflamatorios no esteroideos (AINE), los IECA o los betabloqueantes no selectivos^1,3.

El tratamiento debe realizarse según la aproximación por escalones propuesta por la guía GINA^3,4. Continúa faltando información sobre la eficacia de los fármacos, porque habitualmente esta población se excluye de los ensayos clínicos. Sí se acepta que los efectos secundarios de los agonistas β₂-adrenérgicos (cardiotoxicidad) y los corticoides inhalados a altas dosis (hematomas, osteoporosis, cataratas) son más frecuentes en ancianos que en jóvenes⁴.

En cuanto al dispositivo de inhalación, debe ser fácil de manejar —para evitar los problemas relacionados con la artrosis de las manos y las dificultades de visión— y no precisar mucha fuerza para la inspiración, debido a la debilidad muscular. Es preferible no prescribir varios inhaladores distintos, para evitar confusiones⁴.

Finalmente, es fundamental vacunar a todos estos pacientes contra el neumococo⁴.

Reacciones alérgicas cutáneas

Los cambios cutáneos relacionados con la edad que se asocian a mayor predisposición a padecer una alergia cutánea son la atrofia de la dermis y la epidermis, la disminución de la sudoración y de la producción sebácea, y la sequedad cutánea^1,5.

La dermatitis de contacto en ancianos puede deberse a los alérgenos típicos (níquel, bálsamo de Perú, parafenilendiamina)¹, pero en ellos también son frecuentes las dermatitis por medicaciones tópicas como corticoides y antibióticos⁵. El rango de gravedad puede ir desde una erupción asintomática a una emergencia vital¹. El diagnóstico se realiza con el test del parche, y el diagnóstico diferencial debe hacerse principalmente con la escabiosis, la dermatitis seborreica, la psoriasis, la dermatitis de estasis y la dermatitis atópica⁵.

Dermatitis atópica

Su prevalencia es de aproximadamente el 1,6 % en mayores de 60 años¹, aunque puede alcanzar el 3 %-4 % en algunas ciudades⁹. Puede tratarse de la continuación de la enfermedad desde la edad adulta, de la reaparición desde la infancia o de un diagnóstico de novo en la época senil. Al igual que en otros casos, puede estar mediada por IgE (extrínseca) o no (intrínseca). La principal causa de la dermatitis atópica extrínseca son los ácaros, seguidos del polen y la comida¹.

Su presentación es similar a la de los adultos, con áreas eccematosas pruriginosas en las flexuras, aunque la liquenificación localizada en los pliegues es menos frecuente⁶.

El diagnóstico diferencial debe hacerse con la dermatitis asteatósica, el prurigo crónico, el prurigo senil y las reacciones adversas medicamentosas^1,6.

En el tratamiento es fundamental tratar la xerosis, que en ancianos puede exacerbarse por otras terapias como los fármacos antiandrogénicos y los diuréticos¹. El tratamiento del brote debe hacerse con corticoides tópicos y antihistamínicos H1 de segunda generación sistémicos. El tacrólimus tópico puede aplicarse en zonas de piel sensible⁶. Los corticoides orales deberían evitarse, debido a los efectos secundarios y a su dudosa eficacia⁹. Solo en casos resistentes deberían prescribirse corticoides orales, ciclosporina oral, fototerapia o dupilumab⁶. El dupilumab es seguro y eficaz en pacientes mayores⁹.

Urticaria y angioedema

La urticaria crónica aparece más frecuentemente como urticaria crónica espontánea y no como una urticaria específica⁵.

En cuanto al angioedema, el déficit hereditario del inhibidor de C1 no suele diagnosticarse a esta edad, sino en pacientes más jóvenes, pero sí puede adquirirse de forma secundaria a alguna neoplasia linfática o enfermedad autoinmune. El angioedema secundario al tratamiento con IECA sí se ve de forma frecuente, pues afecta al 0,1 %-2,2 % de los pacientes tratados con estos fármacos^2,5.

El diagnóstico de la urticaria crónica espontánea no precisa de más estudios de los habituales en cualquier adulto, aunque se ha relacionado con la gammapatía monoclonal de significado incierto².

Debe prestarse atención a que se pueda tratar de una alergia medicamentosa (principalmente ácido acetilsalicílico e IECA) y se debe descartar la presencia de autoinmunidad, malignidad, enfermedad tiroidea, infección por Helicobacter pylori e infestación por Anisakis simplex⁵.

En cuanto al tratamiento, debe hacerse como para cualquier otro paciente adulto con urticaria crónica¹⁰. El tratamiento de elección son los antihistamínicos H1 de segunda generación, aunque se debe prestar atención a la necesidad de ajuste de dosis si hay insuficiencia hepática o renal. No se ha estudiado de forma específica el uso de dosis altas en ancianos². Se deben evitar los antihistamínicos H1 de primera generación por sus efectos secundarios, especialmente el deterioro de la función cognitiva⁵. El segundo escalón debe realizarse con omalizumab, que ha sido estudiado en personas de hasta 75 años sin que se haya demostrado peor eficacia^2,11. El omalizumab no precisa ajuste en función de la edad ni de insuficiencia renal ni hepática, y tampoco se han visto interacciones medicamentosas relevantes².

Alergias alimentarias

Se trata de un problema emergente^2,7, muy probablemente infradiagnosticado¹. Su aparición se debe a la alteración de las uniones estrechas de las células intestinales, que llevan al aumento de la permeabilidad intestinal, además de la disminución de la secreción de la inmunoglobulina A (IgA) polimérica en las mucosas^1,2,5. Además, en muchos ancianos la permeabilidad está aumentada por el uso crónico de inhibidores de la bomba de protones^1,5.

Los síntomas con los que se presenta son variados: cutáneos (urticaria, angioedema, eccema), respiratorios (rinitis y asma), gastrointestinales (diarrea, esofagitis eosinofílica) o reacciones anafilácticas¹.

La anafilaxia por una alergia alimentaria es mucho menos frecuente en ancianos que en niños^2,5.

Los alérgenos más frecuentes son las frutas, verduras, frutos secos, pescado y marisco. La sensibilización ocurre de forma directa o indirecta por reactividad cruzada con aeroalérgenos. El consumo de alcohol también es un factor de riesgo para la sensibilización¹. El diagnóstico es difícil debido a la variedad de presentaciones clínicas y a la dificultad para interpretar los test in vivo e in vitro⁷.

Alergias medicamentosas

Su incidencia en ancianos es del 0,6 %-2,1 %, aunque esta cifra es dudosa debido a la dificultad para el diagnóstico². Las manifestaciones clínicas son heterogéneas y no patognomónicas, y debido a la polifarmacia en muchos casos no es posible saber cuál fue el fármaco causante⁵. Sin embargo, se cree que es la causa más frecuente de hipersensibilidad en ancianos¹.

Habitualmente cursa con síntomas cutáneos, ya sea como una dermatitis de contacto a agentes tópicos o como urticaria, rash liquenoide, rash morbiliforme, vasculitis cutánea o reacciones autoinmunes (lupus eritematoso, penfigoide bulloso). Cuando nos hallemos ante un anciano con urticaria o rash con o sin eccema, acompañado de picor, el diagnóstico más probable es una reacción medicamentosa¹.

En cuanto a los fármacos causantes más frecuentes, son los AINE y los antibióticos betalactámicos y no betalactámicos.

Los betabloqueantes, IECA y AINE pueden empeorar los síntomas de la urticaria y la anafilaxia⁵.

El diagnóstico debe hacerse como en cualquier persona adulta, en la que la prueba de referencia es la prueba de provocación, aunque si ha ocurrido anafilaxia habrá que valorar el riesgo-beneficio^2,12.

El tratamiento consiste retirar el fármaco causal. Si es posible, siguiendo los criterios de Beer, se evitará dar un nuevo fármaco y, en caso de que fuese necesario, se dará uno no relacionado farmacológicamente². No se debe volver a administrar nunca un fármaco que haya provocado una reacción anafiláctica¹². En caso necesario se podría plantear la terapia de desensibilización².

Anafilaxia

Los factores de riesgo, agentes causales y mecanismos de compensación son diferentes en ancianos que en personas más jóvenes⁵.

La probabilidad de muerte es también mayor, pues un 10 % de las muertes relacionadas con la anafilaxia ocurren en ancianos².

La causa más frecuente son los fármacos, en concreto los antibióticos, y el veneno de himenópteros; pero cada vez más se cree que los alimentos son una causa importante no reconocida⁵.

La clínica se presenta habitualmente con más síntomas cardiovasculares y menos síntomas cutáneos².

Las altas directas desde el servicio de urgencias sin necesidad de ingreso son más raras².

La evolución empeora por la toma concomitante de AINE, IECA, betabloqueantes, diuréticos e inhibidores de la bomba de protones, que inhiben los mecanismos compensatorios^2,5. Además, frecuentemente padecen comorbilidades cardio o cerebrovasculares, hipertensión o arritmias, que empeoran el pronóstico². Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca que se benefician del tratamiento con betabloqueantes, estos no deben retirarse, pues su beneficio en cuanto a mejora de la función cardíaca en caso de anafilaxia es mayor que el perjuicio causado por el empeoramiento de la anafilaxia².

Inmunoterapia alérgica

A pesar de que cada vez es más evidente que las alergias son un problema creciente en la población de edad avanzada y de que algunos estudios en mayores de 65 años han demostrado eficacia y seguridad¹³, las guías clínicas no dan unas indicaciones concretas sobre si se puede administrar inmunoterapia alérgica en mayores de 65 años. En algunos casos se habla de una contraindicación relativa, en otros recomiendan precaución^{2 y en otros se explica que los adultos pueden recibir vacunas a cualquier edad, siempre y cuando no exista ninguna enfermedad que contraindique su uso}. Esta precaución no aplica en caso de alergia a veneno de himenópteros con riesgo de situaciones amenazantes para la vida, ya que la vacuna es el único tratamiento que garantiza la curación de la enfermedad¹⁴. En este sentido, el beneficio siempre supera cualquier riesgo potencial secundario a la presencia de enfermedades cardiovasculares o medicamentos que interfieran con la adrenalina².

Asimismo, el tratamiento concomitante con betabloqueantes o IECA, a pesar de aumentar el riesgo de anafilaxia, no es una contraindicación².

Conclusiones

Las alergias son un problema de salud en aumento que requiere de mayor atención tanto primaria como especializada. La alergia, con independencia del tipo, altera gravemente la calidad de vida de los pacientes mayores que se encuentran en la última etapa de su vida y, en ocasiones, conlleva un desenlace fatal. Se necesitan más estudios epidemiológicos y ensayos clínicos de los nuevos tratamientos en los que se incluya a la población mayor de 65 años.

Bibliografía

1. De Martinis M, Sirufo MM, Ginaldi L. Allergy and aging: an old/new emerging health issue. Aging Dis [Internet]. 2017 [citado 21 mar 2022];8(2):162-75. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5362176/
2. Ventura MT, Scichilone N, Paganelli R, Minciullo PL, Patella V, Bonini M, et al. Allergic diseases in the elderly: biological characteristics and main immunological and non-immunological mechanisms. Clin Mol Allergy [Internet]. 2017 [citado 21 mar 2022];15(2):1-24. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28174512/
3. Climent M, Martínez-Moragón E. Asma bronquial en el anciano. Rev Asma. 2018;3(3):82-8.
4. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. [Internet]. 2021 [citado 21 mar 2022]. Disponible en: ginasthma.com
5. Ventura MT, Scichilone N, Gelardi M, Patella V, Ridolo E. Management of allergic disease in the elderly: key considerations, recommendations and emerging therapies. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(11):1219-28.
6. Tanei R. Atopic Dermatitis in Older Adults: A Review of Treatment Options. Drugs Aging [Internet]. 2020 [citado 21 mar 2022];37(3):149-60. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7044141/
7. De Martinis M, Sirufo MM, Viscido A, Ginaldi L. Food allergies and ageing. Int J Mol Sci [Internet]. 2019 [citado 21 mar 2022];20(22):1-11. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6888073/
8. Hsu DW, Suh JD. Rhinitis and Sinusitis in the Geriatric Population. Otolaryngol Clin North Am. 2018;51(4):803-13.
9. Howell AN, Ghamrawi RI, Strowd LC, Feldman SR. Pharmacological management of atopic dermatitis in the elderly. Expert Opin Pharmacother. 2020;21(7):761-71.
10. Saini S, Shams M, Bernstein JA, Maurer M. Urticaria and Angioedema Across the Ages. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(6):1866-74.
11. Zuberbier T, Abdul Latiff AH, Abuzakouk M, Aquilina S, Asero R, Baker D, et al. The international EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy [Internet]. 2021 [citado 21 mar 2022];39. Disponible en: https://www.zora.uzh.ch/id/eprint/209589/
12. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, et al. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014;69(4):420-37.
13. Ridolo E, Rogkakou A, Ventura MT, Martignago I, Incorvaia C, di Lorenzo G, et al. How to fit allergen immunotherapy in the elderly. Clin Mol Allergy [Internet]. 2017 [citado 21 mar 2022];15(17):1-7. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5951166/
14. Zubeldia JM, Baeza ML, Chivato T, Jáuregui I, Senent CJ (editores). El libro de las enfermedades alérgicas [internet]. 2.ª ed. Bilbao: Fundación BBVA; 2021 [citado 21 mar 2022]. Disponible en: https://www.fbbva.es/wp-content/uploads/2021/10/Libro-enfermedades-alergicas_FBBVA.pdf