Novedades sobre la dermatitis atópica

Puntos clave La dermatitis atópica  es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que afecta a más de 204 millones de personas a nivel mundial y en la que interactúan factores genéticos, inmunitarios y ambientales1–5. La inteligencia artificial tiene diversas aplicaciones innovadoras en el diagnóstico y tratamiento de la dermatitis atópica6. La evaluación de biomarcadores en la dermatitis atópica podría contribuir a un diagnóstico más temprano y a seleccionar tratamientos personalizados1. Las investigaciones y ensayos clínicos han demostrado el valor de la terapia biológica en la práctica para la dermatitis atópica2.

 

Introducción

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad de la piel, inflamatoria, crónica y multifactorial^3,6, que afecta a más  de 204 millones de personas en todo el mundo^4,5.

Su etiopatogenia exacta no se conoce, pero en su desarrollo intervienen factores del sistema inmunitario, genéticos (los niños con al menos un progenitor con antecedentes de DA tienen aproximadamente un 40 % más de probabilidades de desarrollar la enfermedad) y ambientales². Además, el microbioma parece tener un papel fundamental en la patogenia, a través de la pérdida de diversidad microbiana y la colonización por S. aureus⁷.

La gran heterogeneidad ha llevado a considerar que la DA no constituye una entidad única, sino más bien un espectro de enfermedades con bases fisiopatológicas compartidas¹.

Entre las principales preocupaciones clínicas se encuentran las dificultades para alcanzar un diagnóstico precoz y preciso, la necesidad de establecer un tratamiento eficaz y la importancia del seguimiento a largo plazo. Además, su presentación clínica variable puede dar lugar a diagnósticos erróneos, al confundirse con otras dermatosis inflamatorias, como la psoriasis o la dermatitis de contacto⁶.

En esta actualización presentamos las principales novedades sobre la dermatitis atópica, en diferentes campos.

Nuevas herramientas diagnósticas

Uso de la inteligencia artificial para el diagnóstico de la dermatitis atópica

En la actualidad, el diagnóstico se basa en la evaluación clínica y, en algunos casos, en la realización de biopsias cutáneas. Sin embargo, los métodos convencionales no son efectivos para diferenciar entre diversos tipos de lesiones cutáneas, lo que conlleva retrasos tanto en el diagnóstico como en la clasificación de la enfermedad⁶.

Frente a estas limitaciones, se está explorando la nueva implicación de la inteligencia artificial (IA) en el tratamiento de la DA, donde la IA puede acelerar el diagnóstico y el tratamiento².

Los algoritmos de IA han demostrado una notable capacidad para analizar y clasificar con precisión lesiones cutáneas evaluando atributos como el color, la forma y la textura de las lesiones. La aplicación de la IA para el análisis de imágenes ofrece varias ventajas con respecto a los métodos tradicionales, principalmente al mejorar la eficiencia diagnóstica y minimizar la influencia de los factores humanos. La IA garantiza la uniformidad en los procedimientos de análisis de imágenes, lo que mejora la eficiencia y la precisión del diagnóstico clínico⁶.

Otra área en expansión es el uso de IA para el análisis de datos procedentes de historias clínicas electrónicas. Mediante tecnologías de procesamiento de lenguaje natural, la IA permite extraer información extraer información crucial de los registros médicos electrónicos, proporcionando a los médicos una visión general completa del estado del paciente y su historial de tratamiento⁶.

Los avances son prometedores, pero la IA tiene limitaciones, tales como dudas sobre la protección de los datos, problemas de estandarización de los datos y falta de interoperabilidad entre instituciones⁶.

Biomarcadores

Los biomarcadores tienen el potencial de identificar el riesgo de un paciente de desarrollar DA, evaluar el estado y la gravedad de la enfermedad, distinguir las opciones de tratamiento más beneficiosas y controlar los efectos del tratamiento⁸.

Técnicas de identificación de biomarcadores cutáneos

De las diversas técnicas que se están utilizando para investigar los biomarcadores de la DA ―como la evaluación de la expresión génica y proteica tanto en piel lesionada como no lesionada―, la técnica de abrasión con esparadrapo (tape stripping) es una nueva alternativa a la biopsia, ya que es mínimamente invasiva, puede utilizarse en niños, tiene bajo coste y permite tomar una muestra de las capas más superficiales de la epidermis. Se ha demostrado que utilizando esta técnica se pueden detectar genes clave implicados en la patogenia de la DA. Entre ellos se encuentran genes de las vías de los linfocitos cooperadores Th2 (IL4R, IL13, IL31, CCL17, TNFRSF4/OX40) Th-17 (CCL20, CXCL1, CXCL2), inmunidad innata (IL1B, IL8, TNF), quimiocinas Th1 (CXCL10, CCL3) y reguladores negativos de la inflamación (IL34 e IL37)¹.

A pesar de la utilidad la técnica de abrasión con esparadrapo, la biopsia cutánea sigue siendo la técnica de referencia para obtener evaluaciones completas de todo el espesor de la piel. Como alternativa, se han desarrollado parches de microagujas cargados con ácido hialurónico, capaces de alcanzar profundidades de hasta 650 μm¹.

Tipos de biomarcadores de la dermatitis atópica

Los biomarcadores pueden clasificarse según sus características relacionadas con la enfermedad o con el tratamiento⁹.

1. Biomarcadores para el diagnóstico

Se están investigando algunas moléculas para ayudar en el diagnóstico diferencial de la dermatitis atópica⁹:

• Cuantificación, a partir de muestras tomadas mediante abrasión con esparadrapo, de marcadores asociados a la inmunidad innata, como la sintasa 2 del óxido nítrico y la sintasa inducible del óxido nítrico (NOS2/iNOS), que están presentes en la psoriasis.
• Detección de metaloproteinasas de la matriz a través de la técnica de abrasión con esparadrapo, cuya actividad está notablemente aumentada en la piel de los pacientes con DA.
• Cuantificación de los niveles de β-defensina 2 humana, que aumentan considerablemente en la psoriasis, tanto en la sangre como en la piel.
• La relación entre NOS2 y CCL27 también parece ser un candidato interesante como biomarcador diagnóstico.

En la actualidad no existen biomarcadores que sean 100 % específicos y sensibles para el diagnóstico de la DA⁹.

2. Biomarcadores pronósticos

Son indicadores biológicos que proporcionan información sobre la evolución o desenlace de una enfermedad, independientemente del tratamiento recibido⁹:

• La filagrina desempeña un papel fundamental en la integridad de la barrera epidérmica. Las variantes del gen de la filagrina (mutaciones con pérdida de función) son los factores predisponentes más importantes para el desarrollo de la DA. Estas mutaciones se correlacionan con una mayor gravedad de la enfermedad y con su aparición temprana y persistencia hasta la edad adulta.
• A nivel molecular, los niveles de ácido trihidroxilinoleico, así como ciertos marcadores lipídicos ―como la fitoesfingosina―, obtenidos mediante biopsias cutáneas superficiales con la técnica de abrasión con esparadrapo, también pueden servir como biomarcadores que reflejan la función de la barrera epidérmica en pacientes con DA.
• Otros posibles biomarcadores asociados al desarrollo de la DA en la infancia son los siguientes: la elevación de la inmunoglobulina E (IgE) en sangre del cordón umbilical; el genotipo FceRI-β durante el embarazo; la expresión epidérmica de la linfopoyetina estromal del timo; la adiposidad en los recién nacidos; la aparición de dermatitis en los primeros tres meses de vida; y la xerosis o pérdida transepidérmica de agua en los recién nacidos.

3. Biomarcadores de gravedad

Se han documentado numerosos biomarcadores potenciales que muestran una correlación entre la gravedad de la DA y la actividad de la enfermedad⁹:

• El TARC se considera el biomarcador sérico más fiable en cuanto a su correlación con la gravedad de la DA, lo que sugiere que podría ser útil tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de la enfermedad.
• Niveles elevados de quimiocinas pulmonares reguladas por activación, inhibidores tisulares de metaloproteinasas 1 y CD14 solubles se asocian con mayor gravedad de la enfermedad y con un aumento de la superficie corporal afectada (BSA)⁹.
• Los niveles séricos de esfingosina-1-fosfato también se encuentran elevados en pacientes con DA y se han vinculado a la gravedad clínica.
• Los biomarcadores CCL26/eotaxina-3 y SCCA2, que se correlacionan con la gravedad de la presentación clínica, son los que mejor evalúan el índice de intensidad y extensión del eccema (EASI).

La importancia de la microbiota en la dermatitis atópica

Importancia de la microbiota intestinal en la dermatitis atópica

Con el desarrollo de la tecnología de secuenciación, se ha encontrado una correlación entre la microbiota intestinal y algunas enfermedades humanas, como el asma alérgica y la DA. Se ha propuesto la existencia de un «eje intestino-piel» que podría ser una nueva diana para prevenir y tratar la DA¹⁰.

Los probióticos y prebióticos, como reguladores de la microbiota intestinal, se han utilizado para aliviar los síntomas clínicos de la DA¹⁰.

Varios metaanálisis han evaluado los resultados de la utilización de probióticos en la DA y en la mayoría de los estudios se observó que los pacientes que recibieron probióticos redujeron el índice SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) e incluso el riesgo de desarrollar DA^10,11.

En un estudio, una mezcla específica de probióticos (cepas LS01 y BR03) indujo efectos beneficiosos en las alteraciones clínicas e inmunitarias de la DA en adultos. En otro estudio, la combinación de probióticos (Bifidobacterium lactis CECT 8145, B. longum CECT 7347 y Lactobacillus casei CECT 9104) fue eficaz para reducir los valores de SCORAD y el uso de esteroides tópicos en pacientes con DA moderada^11,12.

Importancia de la microbiota cutánea en la dermatitis atópica

La DA se caracteriza por una disbiosis cutánea significativa, con un aumento de especies del género Staphylococcus, en particular, S. aureus. Datos recientes también han sugerido alteraciones en S. epidermidis, y se han observado alteraciones fúngicas, con una reducción de Malassezia en pacientes con DA grave y un aumento de Candida¹. Asimismo, se ha observado una disminución de bacterias beneficiosas (Lactobacillus, Bifidobacterium)¹⁰.

S. aureus en la piel se correlaciona positivamente con la gravedad de la enfermedad y representa uno de los principales factores desencadenantes del empeoramiento de las lesiones cutáneas en los pacientes con DA⁷.

Existen pocos estudios en los que se hayan utilizado probióticos tópicos para tratar la DA. En cuatro estudios, se encontró que los probióticos tópicos aliviaron significativamente los síntomas de la DA; sin embargo, un metanálisis con los datos de todos estos estudios no mostró ningún beneficio¹³.

Enfoques terapéuticos innovadores

Los avances recientes han impulsado la introducción de tratamientos biológicos y terapias dirigidas, que representan opciones prometedoras para pacientes con enfermedad moderada o grave⁴.

Estas terapias actúan específicamente sobre las vías de inflamación de tipo 2, que son centrales en la fisiopatología de la DA, y ofrecen una eficacia más precisa y mejores perfiles de seguridad⁴.

Medicamentos biológicos

Los tratamientos biológicos, como dupilumab, lebrikizumab y tralokinumab, están liderando la transición hacia un enfoque de medicina de precisión en el manejo de la DA⁴:

• El dupilumab, cuya diana es IL-4Rα, ha mostrado una eficacia significativa tanto en niños a partir de los 6 meses de edad como en adultos¹⁴, con mejoras significativas de las puntuaciones del índice global de evaluación (IGA) y el EASI. Su perfil de seguridad es favorable, siendo la conjuntivitis el efecto adverso más frecuente⁴ (hasta el 25 % de los pacientes)². Se está evaluando su uso durante el embarazo¹⁵.
• El lebrikizumab y el tralokinumab han demostrado eficacia en adultos y adolescentes, mejorando significativamente los índices IGA y EASI. Al inhibir selectivamente la IL-13, sin interferir con IL-4, ofrecen un enfoque más específico, con menor riesgo potencial de conjuntivitis en comparación con los inhibidores duales IL-4/IL-13⁴.
• El lebrikizumab es una inmunoglobulina monoclonal (IgG4) que se une con alta afinidad a la IL-13 e inhibe selectivamente su señalización a través del receptor heterodímero IL-4Rα/IL-13Rα1, de modo que inhibe los efectos resultantes de la IL-13. Lebrikizumab no impide la unión de la IL-13 al receptor α2 de la IL-13, lo cual permite la internalización de la IL-13 en la célula¹⁶. El tralokizumab posee un mecanismo de acción similar a lebrikizumab, uniéndose específicamente a la IL‑13 e inhibiendo su interacción con los receptores de la IL‑13, bloqueando así su señalización. El lebrikizumab se une a la IL‑13 a través de un epítopo distinto y no superpuesto al del tralokinumab, lo que tiene consecuencias importantes, ya que permite la unión e internalización del complejo IL‑13/lebrikizumab mediante IL‑13Rα2, mientras que tralokinumab impide la unión de IL‑13 a IL‑13Rα2¹⁷. El lebrikizumab tiene mayor afinidad de unión, menor velocidad de disociación de la unión y mayor potencia in vitro que el tralokinumab.
• El nemolizumab es un tratamiento dirigido a la IL-31Rα para aliviar prurito de la DA. En un ensayo clínico, redujo eficazmente la sensación de picor, el EASI y la calidad del sueño. Sin embargo, se han observado algunos efectos adversos, como exacerbaciones de los síntomas de DA, lo que requiere mayor investigación para validar su seguridad y eficacia a largo plazo⁴.

Inhibidores de la janocinasa (JAK)

Los inhibidores de la JAK, en particular el upadacitinib, han demostrado una eficacia significativa en la mejora de los resultados clínicos de los pacientes con DA moderada a grave, lo que los convierte en una alternativa prometedora a las terapias existentes. Su capacidad para actuar sobre vías de señalización de citocinas específicas supone un enfoque valioso para el tratamiento de casos refractarios, con un perfil de seguridad aceptable demostrado en ensayos clínicos⁴.

• El upadacitinib interfiere en vías clave de señalización de citocinas involucradas en la inflamación y el prurito, logrando mejoras marcadas en las puntuaciones EASI y en la calidad de vida del paciente. Los ensayos clínicos han informado de un perfil de seguridad aceptable, consolidándolo como una opción terapéutica eficaz para casos difíciles⁴.
• El abrocitinib se ha evaluado en estudios a largo plazo, demostrando una eficacia sostenida en la reducción de los síntomas. Las náuseas, la cefalea y la nasofaringitis entre los acontecimientos adversos más notificados².
• El delgocitinib (un inhibidor tópico de la JAK) en pomada al 0,5 % mejoró rápidamente los signos y síntomas clínicos sin causar atrofia cutánea ni telangiectasias, en comparación con el corticoesteroide tópico⁴.

Nanopartículas

Las nanopartículas, definidas por su tamaño a nanoescala (1-100 nm) y su amplia superficie específica⁵, representan un método viable para la administración de medicamentos tópicos, ya que pueden superar las limitaciones de permeabilidad cutánea y solubilidad. Las formulaciones de nanopartículas para la administración tópica de medicamentos en la DA incluyen antibióticos, corticoesteroides y tratamientos herbarios, sintéticos o una combinación de ambos².

A pesar del creciente interés en el uso de nanopartículas para mejorar la absorción y biodisponibilidad de medicamentos administrados tópicamente, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) aún no han establecido guías para su uso tópico².

Tratamientos en estudio

Se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos para evaluar nuevas opciones terapéuticas para la DA²:

• Etrasimod. Es un modulador oral selectivo de los receptores de esfingosina-1-fosfato S1P1, S1P4 y S1P5 que en un ensayo fase II con 140 pacientes logró una reducción del EASI del 57,2 % frente al 48,4 % del placebo, sin alcanzar significación estadística. Sin embargo, se observaron beneficios en parámetros clínicos subjetivos, lo que impulsó el inicio de un ensayo de fase II/III².
• Tapinarof. Es un agonista tópico del receptor de hidrocarburos arílicos. Este receptor modula respuestas inmunitarias cutáneas y mejora la barrera epidérmica al aumentar la expresión de proteínas clave (filagrina, loricrina e involucrina), además de reducir el estrés oxidativo. Su formulación tópica diaria está aprobada por la FDA para la psoriasis, y en desarrollo para la DA².
• Antagonistas de OX40 y OX40L. Se están estudiando el rocatinlimab y el amlitelimab, como bloqueadores de esta vía de activación de los linfocitos T. En un ensayo de fase II, el rocatinlimab subcutáneo mostró mejoras significativas en el EASI comparado con placebo, y actualmente se encuentra en fase III para la DA de moderada a grave en los adultos².
• Tratamientos con productos bioterapéuticos vivos. Se están explorando terapias con productos bioterapéuticos vivos, que aprovechan bacterias y hongos vivos para corregir la disbiosis microbiana cutánea observada en DA, con mejoras clínicas relevantes reportadas en fases iniciales de investigación².
• Asivatrep. Es un antagonista del canal catiónico TRPV1 que mostró beneficios significativos en un ensayo de fase III en pacientes mayores de 12 años con DA leve a moderada. El 36 % del grupo tratado alcanzó una puntuación IGA 0-1 comparado con el 12,8 % del grupo placebo².
• Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Se siguen evaluando tratamientos contra la fosfodiesterasa-4 (PDE4) ―como el crisaborol tópico, ya aprobado por la FDA en 2016―².
• Difelikefalin. Este agonista del receptor opioide κ está aprobado para el tratamiento del prurito moderado a intenso en personas que requieren hemodiálisis y se está evaluando para el prurito moderado a intenso en pacientes con DA².

Conclusiones

La DA representa un desafío clínico debido a su heterogeneidad clínica y fisiopatológica^2,3,6. Con una incidencia global que supera los 204 millones de personas, se ha convertido en una prioridad sanitaria, especialmente por cómo afecta a la calidad de vida y las dificultades asociadas al diagnóstico y tratamiento^4,5. Los avances en IA y en biomarcadores y la investigación sobre la microbiota y el desarrollo de nuevos tratamientos han mejorado significativamente la calidad de vida de estos pacientes^1,4,7,8.

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