Abordaje de la diabetes de tipo 2 en los pacientes con cáncer

Puntos clave Hay pocos datos que guíen a los médicos en el abordaje de los pacientes con diabetes mellitus (DM) durante el tratamiento de un cáncer1,2. La DM puede empeorar el desenlace clínico de los pacientes con cáncer1,3,4. Se ha sugerido que la hiperglucemia puede disminuir la eficacia de la quimioterapia en los pacientes con DM y cáncer5–7, a menudo debido a la reducción de la dosis y a la suspensión precoz de los antineoplásicos5. El cáncer empeora el control de la glucemia en los pacientes con DM debido al efecto del tratamiento antineoplásico sistémico, de los fármacos utilizados para controlar los efectos secundarios y de los propios síntomas del cáncer1,2,5,6. La adherencia al tratamiento de la DM se puede deteriorar tras el diagnóstico de cáncer1,8. Muchos antineoplásicos aumentan el riesgo de desarrollar DM de tipo 23. A los pacientes con DM que vayan a empezar un tratamiento antineoplásico sistémico o con glucocorticoides se les debe solicitar una glucemia aleatoria y una hemoglobina glucosilada (HbA1c)5.

Introducción

La incidencia tanto de diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) como de muchos tipos de cáncer está aumentando rápidamente en todo el mundo, por lo que cada vez son más los pacientes que presentan ambas enfermedades^2,9: 1 de cada 5 pacientes diagnosticados de cáncer tiene DM^1,5,6. Se estima que el 48 % de la incidencia de DM2 en el paciente oncológico se podría prevenir con un abordaje óptimo de la glucemia¹⁰.

Efecto de la diabetes mellitus de tipo 2 en el cáncer

Entre los pacientes con cáncer, aquellos con hiperglucemia tienen menor supervivencia sin cáncer y supervivencia global en comparación con lo que tienen una glucemia normal^1,5,7. Además, parece que la hiperglucemia en ciertos tipos de cáncer aumenta el riesgo de recurrencia de la neoplasia^5,6.

El riesgo de infección y hospitalización es más alto en los pacientes con DM y cáncer⁶, especialmente en aquellos con cáncer avanzado y mal control glucémico^5,7.

Un control glucémico deficiente puede obligar a disminuir la dosis o incluso suspender los antineoplásicos de forma precoz^5,6, así como provocar morbilidad importante o mortalidad que podrían haber sido evitables⁵.

Se ha sugerido que la hiperglucemia puede disminuir la eficacia de la quimioterapia, a menudo debido a la disminución de la dosis y la suspensión precoz ya mencionadas. Sin embargo, estos datos proceden de estudios observacionales y no hay ensayos clínicos aleatorizados y controlados que confirmen que un control glucémico óptimo mejore el desenlace clínico del cáncer⁵.

Es posible que los pacientes con DM sean más propensos a los fármacos neurotóxicos y nefrotóxicos debido a la predisposición que les confiere la enfermedad. Por ejemplo, hay datos que sugieren que el riesgo de neuropatía periférica en los pacientes que reciben quimioterapia con taxanos (p. ej., paclitaxel) es mayor en los pacientes con DM (74,4 % frente a 58,5 %). Sin embargo, no hay datos claros que indiquen que el cáncer acelere el desarrollo de la nefropatía o retinopatía diabética⁶.

Efecto del cáncer en la diabetes mellitus

El diagnóstico, el tratamiento y los síntomas del cáncer pueden tener repercusiones negativas sobre la diabetes desde el punto de vista de la autogestión de la salud, ya que hay datos que sugieren que la adherencia al tratamiento de la DM disminuye cuando los pacientes son diagnosticados de cáncer^1,6,8.

El cáncer empeora el control de la glucemia en los pacientes con DM debido al efecto del tratamiento antineoplásico sistémico, de los medicamentos utilizados para controlar los efectos secundarios y de los propios síntomas del cáncer^1,2,5,6.

Efectos de los antineoplásicos sobre la glucemia

Los antineoplásicos sistémicos abarcan una amplia gama de tratamientos que incluyen quimioterapia citotóxica, terapia hormonal, terapia dirigida e inmunoterapia. Muchos de ellos pueden afectar el control glucémico directamente o por el efecto de fármacos complementarios que se suelen administrar a la vez (p. ej., antieméticos)^1,6. Esta hiperglucemia secundaria al tratamiento puede obligar a disminuir la dosis de  antineoplásicos o fármacos adyuvantes en algunos pacientes, especialmente en aquellos con DM preexistente⁹.

Según un metanálisis que incluyó 16 estudios, se estima que del 5,4 % al 55,3 % de los pacientes con cáncer desarrolla una DM2 de novo. La incidencia más alta se observó en los pacientes con cáncer colorrectal y cáncer de próstata^6,10.

Quimioterapia citotóxica

Entre el 10 % y el 30 % de las personas que reciben quimioterapia citotóxica desarrollan hiperglucemia. Aunque a menudo es transitoria durante el tratamiento, puede persistir o incluso provocar DM en algunos pacientes. Los mecanismos por los que estos fármacos provocan hiperglucemia o DM2 no están claros. Se ha sugerido que el riesgo de DM debido a la quimioterapia citotóxica también puede aumentar con la edad⁶.

Antineoplásicos orales dirigidos

El efecto de los inhibidores de las tirosina··cinasas sobre el control glucémico es controvertido, ya que va desde la aparición de DM, el control glucémico errático e incluso la hipoglucemia en personas con DM preexistente hasta la mejoría del control glucémico. Por tanto, se debe prestar especial atención a la respuesta al tratamiento antidiabético de los pacientes tratados con estos fármacos⁶. La reversibilidad de dichos efectos no está clara^6,7.

También se ha visto que los inhibidores de la cinasa mTOR (p. ej., everólimus) producen hiperglucemia, e incluso cetoacidosis diabética en casos aislados⁶.

Antes y durante el tratamiento con antineoplásicos orales dirigidos, se debe hacer un cribado de hiperglucemia mediante la HbA_1c y la glucemia en ayunas^1,11.

Si el paciente necesitara tratamiento, se sugiere utilizar el mismo algoritmo que para la DM estándar: comenzar con metformina y seguir con sulfonilureas e insulina¹.

Tratamiento hormonal

La terapia de privación androgénica es un factor de riesgo de desarrollo de DM⁶.

En cuanto a la terapia de privación estrogénica, los datos no son tan claros. Aunque parece que el tamoxifeno aumenta el riesgo de desarrollar DM, es posible que los inhibidores de la aromatasa no lo hagan⁶.

Inhibidores del punto de control

Los inhibidores del punto de control son un tipo de inmunoterapia con anticuerpos monoclonales que ha revolucionado el tratamiento del cáncer en la última década. Estos fármacos pueden inducir una deficiencia de insulina que a su vez puede producir una DM de tipo 1 de novo⁶ —aunque esto ocurre en <1 % de los casos⁵— o empeorar una DM2 preexistente⁶.

Un tercio de los pacientes tratados con inhibidores del punto de control reciben corticoides, lo que aumenta aún más el riesgo de hiperglucemia y DM inducida por corticoides⁶.

Glucocorticoides

Los glucocorticoides en dosis altas se suelen administrar a pacientes con cáncer avanzado o neoplasias hematológicas^1,5. Estos fármacos también se utilizan como antieméticos o para prevenir reacciones alérgicas infusionales en pacientes con tumores sólidos o para controlar los síntomas en cuidados paliativos^5,6.

Es bien conocido que los glucocorticoides pueden descompensar la glucemia en pacientes con DM preexistente o producir DM en pacientes sin antecedentes^6,7,12. Se estima que una de cada 10 personas sin DM conocida desarrolla diabetes inducida por corticoides⁶. La hiperglucemia se puede resolver (o no) cuando se suspende la corticoterapia⁵.

Las alteraciones de la glucemia en estos pacientes suelen ser posprandiales. Típicamente empiezan 4-6 h después de tomar los corticoides¹².

Medir la glucemia en ayunas podría no detectar la hiperglucemia inducida por corticoides, por lo que se aconseja determinar la glucemia posprandial de la mañana o de la tarde¹².

En los pacientes con DM2 conocida con glucemias >270 mg/dl¹² que tomen corticoides, se puede empezar una sulfonilurea de acción corta¹, como la gliclazida: se podrían pautar 30 mg por la mañana y aumentar de 30 mg en 30 mg hasta un máximo de 120 mg, hasta alcanzar una glucemia <270 mg/dl. Si el paciente ya estaba tomando la dosis máxima de sulfonilurea o con esta dosis no se controla la glucemia, se puede suspender la sulfonilurea y administrar insulina basal. Se recomienda empezar con una dosis de 10 U de insulina glargina, levemir o isófana una vez al día, y aumentar 4 U al día si no se controla la glucemia¹².

Recomendaciones generales para el abordaje de los pacientes con cáncer y diabetes mellitus de tipo 2

Hay pocos estudios que guíen a los clínicos en el abordaje de los pacientes con DM2 y cáncer⁶.

Cada vez hay más datos a favor de que la metformina es beneficiosa en los pacientes con cáncer, aunque no se puede sugerir que se deba utilizar de forma sistemática en todos ellos. Las gliptinas y las tiazolidindionas son bastante seguras en los pacientes con cáncer, aunque su inicio de acción lento puede limitar su uso en la hiperglucemia aguda. Es probable que el pilar del tratamiento de la hiperglucemia aguda en pacientes con cáncer sean las sulfonilureas o la insulina³.

En un esfuerzo para establecer recomendaciones para los pacientes con DM y cáncer, la Joint British Diabetes Society for Inpatient Care (JBDS) y la UK Chemotherapy Board del Reino Unido han publicado recientemente una guía específica para el abordaje de estos pacientes⁵. A continuación, se muestra un resumen de estas recomendaciones, con especial atención a los pacientes con DM2.

Antes de empezar el tratamiento antineoplásico sistémico o con glucocorticoides

Antes de comenzar cualquier tratamiento, se recomiendan las siguientes medidas:

• Comprobar si el paciente ha presentado alguna complicación en el pasado relacionada con la DM⁵.
• Informar a los pacientes con DM de que los glucocorticoides pueden exacerbar la hiperglucemia^5,6.
• Valorar proporcionar un glucómetro a los pacientes. Aquellos que ya dispongan de uno deben determinarse las glucemias capilares con más frecuencia⁵.
• Determinar una glucemia aleatoria, así como la HbA_1c, en aquellos pacientes a quienes no se les haya realizado esta prueba los últimos 3 meses. Si la glucemia es ≥360 mg/dl, descartar cetoacidosis o síndrome hiperosmolar hiperglucémico⁵.

Pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 no tratada con insulina

En los pacientes tratados con hipoglucemiantes diferentes a la insulina:

• Si la glucemia es ≥216 mg/dl al menos en dos determinaciones, descartar cetoacidosis⁵.
• Si el paciente ya toma gliclazida, aumentar la dosis matutina hasta un máximo de 240 mg e incluso empezar a administrar una dosis de gliclazida por la noche hasta lograr una dosis máxima de 320 mg al día^5,6.
• Es posible que estos pacientes necesiten cambiar a insulina, sobre todo aquellos que toman más de un fármaco hipoglucemiante o que reciben corticoterapia⁵.
• En los pacientes que solo siguen medidas dietéticas o un tratamiento hipoglucemiante sin sulfonilureas, se recomienda empezar con gliclazida 40 mg al día por la mañana. Valorar aumentar 40 mg si la glucemia se mantiene por encima del intervalo terapéutico objetivo. Los pacientes que toman glucocorticoides pueden necesitar aumentos graduales más grandes. También puede ser beneficioso ajustar la dosis de metformina⁵.
• Si se administran antineoplásicos nefrotóxicos o hepatotóxicos, es posible que haya que ajustar el tratamiento hipoglucemiante⁵.
• Si se administran inhibidores del punto de control, un cambio repentino de los síntomas o la glucemia puede indicar disfunción pancreática y en este caso está indicado empezar el tratamiento con insulina⁵.

La pioglitazona está contraindicada en pacientes con cáncer de vejiga o hematuria macroscópica no filiada^13,14.

Pacientes con DM2 tratada con insulina

En los pacientes con DM2 tratada con insulina:

• Si la glucemia es ≥216 mg/dl al menos en dos determinaciones, descartar cetoacidosis^5,6.
• Ajustar la insulina con cambios del 10 %-20 % de la dosis basal diaria^5,6. En algunos casos se requerirán aumentos del 40 % para mantener la normoglucemia, sobre todo cuando se administra la primera dosis de antineoplásicos o dosis altas de glucocorticoides⁵.

Tratamiento de las náuseas y los vómitos

La mayoría de los tratamientos antieméticos administrados junto con antineoplásicos sistémicos incluyen glucocorticoides. Sin embargo, en las últimas décadas, los antagonistas de la neuroquinina 1 (p. ej., aprepitant) han mejorado las náuseas y vómitos asociados a la quimioterapia. Estos fármacos han permitido disminuir la dosis de glucocorticoide sin comprometer la eficacia del tratamiento antiemético⁵.

A los pacientes con DM que reciben quimioterapia emetógena se les debe ofrecer un antagonista de la neuroquinina 1 con un antagonista de los receptores de serotonina 5HT₃ de acción prolongada (p. ej., ondansetrón). Se puede valorar utilizar un glucocorticoide en el primer ciclo y después disminuir o suspender el tratamiento en función de las náuseas y vómitos y del control glucémico⁶.

Objetivos de glucemia

La JBDS y la UK Chemotherapy Board del Reino Unido recomiendan establecer como objetivo glucémico el intervalo de 108-180 mg/dl, aunque permite ampliarlo a 108-216 mg/dl. Para los pacientes con cáncer en fase terminal, recomiendan un intervalo de 108-270 mg/dl⁵.

Por su parte, la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) recomienda los valores indicados en la tabla 1¹⁵.

Tabla 1. Objetivos glucémicos del tratamiento de los pacientes adultos con diabetes mellitus y cáncer

	HbA1c objetivo	Glucemia en ayunas o preprandial	Glucemia a la hora de acostarse
Cáncer controlado	<8,0 %	90-150 mg/dl	100-180 mg/dl
Cáncer no controlado o metastásico	Ajustar el control glucémico para evitar la hipoglucemia y la hiperglucemia sintomática	100-180 mg/dl	110-200 mg/dl

Fuente: ADA¹⁵.

Elección de los fármacos hipoglucemiantes en los pacientes con cáncer

También se debe prestar especial atención a los efectos no glucémicos de los fármacos hipoglucemiantes:

• Aunque bajar de peso mejora el perfil glucémico de los pacientes con DM2 y sobrepeso, una pérdida de peso importante puede ser un efecto no deseado en los pacientes con cáncer. Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (iSGLT2) y los agonistas del receptor del péptido glucagonoide de tipo 1 (arGLP1) son opciones menos atractivas en los pacientes con cáncer debido a sus posibles efectos en la disminución del peso. La insulina y las sulfonilureas pueden ser más adecuadas debido a sus efectos anabólicos⁶.
• Los efectos secundarios gastrointestinales son frecuentes entre los fármacos hipoglucemiantes, por lo que pueden empeorar las náuseas y vómitos y complicar la mala ingesta oral propia de los pacientes con cáncer⁶.
• Asimismo, la mala ingesta oral y los efectos nefrotóxicos de ciertos antineoplásicos sistémicos, junto con el posible efecto diurético osmótico de los iSGLT2, podrían aumentar el riesgo de lesión renal aguda⁶.
• El riesgo de infecciones del tracto genital asociado a los iSGLT2 es importante para una población que ya está inmunodeprimida^3,6.

La repercusión de los efectos no glucémicos de los fármacos hipoglucemiantes en la población oncológica difiere claramente de la repercusión en la población general, lo que justifica individualizar el tratamiento en los pacientes con DM y cáncer⁶.

Control glucémico en el paciente terminal

El objetivo del control glucémico en el paciente terminal es minimizar las intervenciones que no sean estrictamente necesarias y aumentar el bienestar¹².

En los pacientes con DM2 controlada con dieta o metformina, se recomienda suspender los controles de glucemia¹².

En los pacientes con DM2 tratada con hipoglucemiantes orales, arGLP1 o insulina, se recomienda suspender el tratamiento oral y valorar suspender también la insulina, en función de la dosis administrada¹²:

• Si se decide suspender la insulina y la glucosuria es positiva (++), se recomienda monitorizar la glucemia capilar. Si es >360 mg/dl, se aconseja administrar 6 U de insulina rápida y determinar la glucemia capilar de nuevo a las 2 h. Si el paciente necesitara más de 2 dosis de insulina rápida al día, valorar administrar una dosis diaria de insulina basal¹².
• Si se decide continuar el tratamiento con insulina, administrar solo insulina basal y reducir la dosis un 25 % con respecto a la dosis total diaria anterior. Determinar la glucemia capilar una vez al día¹²:
  • Si la glucemia <140 mg/dl, disminuir la dosis de insulina un 10 %-20 %.
  • Si la glucemia >360 mg/dl, aumentar la dosis un 10 %-20 % para disminuir el riesgo de cetosis.

Conclusiones

Los médicos que tratan pacientes con diabetes y cáncer deben ser conscientes de los riesgos de los distintos tratamientos. Además, los oncólogos, endocrinólogos y médicos de atención primaria deben colaborar para minimizar los riesgos debidos a un control glucémico deficiente. No hay datos para recomendar un tratamiento específico que mejore el desenlace clínico del cáncer en los pacientes con DM2. De hecho, se necesitan más estudios para optimizar el control glucémico en estos pacientes.

NOTA: Aunque algunas de las fuentes originales expresan la glucemia en mmol/l y otras en mg/dl, y la HbA_1c en mmol/mol y otras en tanto por ciento (%), por motivos de claridad se han uniformizado las unidades a mg/dl para la glucemia y el % para la HbA_1c.

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